2023年獲批的六款多肽藥物中，有三款是環(huán)肽藥物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan，圖1）。大環(huán)肽已經(jīng)成為多肽藥物開(kāi)發(fā)中重要的模態(tài)形式，代表著(zhù)未來(lái)多肽藥物，尤其是口服多肽藥物的可能發(fā)展趨勢。
圖1. 2023年獲批的環(huán)肽藥物
PART.
01
默沙東簽署
環(huán)肽藥物開(kāi)發(fā)大單
2024年1月，默沙東與Unnatural Products簽署了一份價(jià)值2.2億美元的交易，表明他們將進(jìn)一步進(jìn)軍環(huán)肽藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。
Unnatural Products是一家總部位于加州的生物技術(shù)公司，他們擅長(cháng)利用人工智能結合化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識開(kāi)發(fā)復雜大環(huán)化合物藥物。在與Unnatural Products簽署了合作交易之后，默沙東已經(jīng)開(kāi)始使用對方的技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)大環(huán)肽候選藥物，主要針對具有挑戰性的腫瘤學(xué)領(lǐng)域。默沙東此前曾將大環(huán)肽稱(chēng)為“金發(fā)姑娘”，因為它們的分子尺寸位于小分子和生物制劑之間，因此具有很多獨有的特征。
大環(huán)藥物開(kāi)發(fā)有著(zhù)悠久的歷史，例如免疫抑制劑環(huán)孢素（Cyclosporine A）和抗生素紅霉素。系統性開(kāi)發(fā)大環(huán)化合物面臨著(zhù)包括藥代動(dòng)力學(xué)、細胞滲透性和口服生物利用度相關(guān)的一系列挑戰，但仍然激發(fā)制藥商加大投入。
默沙東已經(jīng)啟動(dòng)了MK-0616的III期項目，MK-0616是一種與PCSK9結合的大環(huán)肽（圖2），目前正在研究其降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。MK-0616是一種大環(huán) PCSK9抑制劑，在每日一次的人體臨床試驗（<300 mg QD）中，顯示出降低PCSK9和LDL膽固醇的生物活性。目前，PCSK9靶向療法只能通過(guò)注射實(shí)現，而使用生物制劑降低膽固醇的成本效益一直未能有效解決?？诜CSK9抑制劑是這一領(lǐng)域的目標，MK-0616大環(huán)肽的開(kāi)發(fā)有望實(shí)現這一領(lǐng)域的突破。
MK-0616相關(guān)拓展內容：默沙東PCSK9抑制劑啟動(dòng)三期臨床，將是他汀類(lèi)后下一款「降脂」重磅藥物？
圖2. MK-0616化學(xué)結構
PART.
02
多肽抗生素突破
Zosurabalpin（圖3）是一個(gè)環(huán)肽候選藥，針對耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）。它的出現不僅代表著(zhù)一種全新類(lèi)型的抗生素的發(fā)現，也意味著(zhù)對Acinetobacter baumannii的治療開(kāi)發(fā)取得了突破。
圖3. Zosurabalpin化學(xué)結構
Zosurabalpin是一種大環(huán)肽抗生素，其作用方式與目前使用的抗生素不同。這種新型抗生素是通過(guò)固相平行合成法生產(chǎn)的45000個(gè)大環(huán)肽庫，針對一系列人類(lèi)病原體篩選而發(fā)現的。這種新型抗生素對碳青霉烯類(lèi)抗生素（carbapenems）產(chǎn)生耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌（CRAB, Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii）具有強大的活性。CRAB是一種多重耐藥菌株，對治療造成嚴重挑戰，因為它們已經(jīng)對多種抗生素產(chǎn)生了耐藥性，包括對碳青霉烯類(lèi)抗生素這類(lèi)通常被視為“最后一道防線(xiàn)”的藥物。這使得對CRAB感染的治療變得非常困難，甚至有時(shí)可能無(wú)法有效治療，對公共衛生構成了嚴重威脅。被世界衛生組織評為第一優(yōu)先病原體，這些病原體可引起嚴重甚至致命的感染。
Zosurabalpin通過(guò)阻止脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）的轉運來(lái)發(fā)揮作用。脂多糖是革蘭氏陰性細菌重要的外膜組分。大環(huán)肽候選藥通過(guò)抑制位于細菌內膜層和外膜層之間的蛋白質(zhì)復合物（轉運蛋白），來(lái)阻斷脂多糖從細菌內膜運轉到外膜，當脂多糖積累到有毒濃度水平時(shí)可以殺死細菌（圖4）。
圖4. Zosuabalpin抑制耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌的機理，來(lái)源：Nature
新類(lèi)別的抗生素并不經(jīng)常出現，自從具有抗巴氏不動(dòng)桿菌活性的新型抗生素化學(xué)類(lèi)別獲得批準以來(lái)，已有50多年的歷史。革蘭氏陰性細菌特別難以殺死，因為它們的細胞質(zhì)膜被脂多糖外膜包圍，阻止大多數抗生素的進(jìn)入。但缺乏激勵措施鼓勵制藥公司開(kāi)發(fā)新型抗生素，也是這些抗藥性細菌肆虐的原因之一。
作為一種新類(lèi)型的抗生素候選藥，大環(huán)肽zosurabalpin可以針對在體外和多種小鼠感染模型（包括敗血癥）中治療高度耐藥的CRAB。目前，已在兩項I期臨床試驗中對其進(jìn)行了評估，結果表明單次靜脈注射10mg至2000mg zosurabalpin是安全的，并且總體而言具有良好的耐受性，目前已經(jīng)引起了羅氏的關(guān)注。
PART.
03
口服環(huán)肽和藥物開(kāi)發(fā)
環(huán)肽的另一個(gè)潛在優(yōu)勢表現在它們的藥代動(dòng)力學(xué)上。具體來(lái)說(shuō)，其穩定性和親水性/親脂性平衡、細胞穿透性等方面獨特的性質(zhì)，使得環(huán)肽成為口服多肽藥物開(kāi)發(fā)方面的重點(diǎn)。目前已經(jīng)上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等環(huán)肽（圖5）。
圖5. 部分已上市口服環(huán)肽化學(xué)結構
環(huán)肽之所以具有口服遞送的潛質(zhì)，主要在于它的生物穩定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結構，幫助環(huán)肽在穿越細胞膜的過(guò)程中，在細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結構和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細胞而進(jìn)入系統循環(huán)，相對于直鏈肽，其口服生物利用度顯著(zhù)增加。
在這個(gè)過(guò)程中，環(huán)肽分子間的氫鍵，即主鏈酰胺鍵的羰基氧和氮上的氫之間的氫鍵的形成與重新組合，對于環(huán)肽側鏈官能團的空間指向產(chǎn)生關(guān)鍵重要。
開(kāi)發(fā)口服多肽藥物的關(guān)鍵參數包括分子量、氫鍵供體（HBD）數量和拓撲極性表面積（PSA）。大多數口服肽的分子量低于700?Da，TPSA小于200??2，氫鍵供體數量不超過(guò)5。但這并不是絕 對，例如Cyclosporine A (CsA; 1203?Da)，它具有許多N-甲基化氨基酸，并且可以調整構象來(lái)限制其極性表面。環(huán)肽的分子內部氫鍵相互作用對于降低TPSA、增加環(huán)肽口服生物利用度非常關(guān)鍵。
PART.
04
環(huán)肽藥物市場(chǎng)規模
根據一份最新出爐的報告"Global Constrained Peptide Drugs Market by Peptide Type (Macrocyclic, Stapled), End-User (Hospitals & Clinics, Pharmaceutical Companies) - Forecast 2024-2030"（全球受限肽類(lèi)藥物市場(chǎng)的預測，按肽類(lèi)類(lèi)型（大環(huán)肽，訂書(shū)肽），終端用戶(hù)（醫院及診所，制藥公司）- 預測2024-2030）預測，受限肽（包括大環(huán)肽和訂書(shū)肽，后者本質(zhì)上也屬于環(huán)肽）藥物市場(chǎng)將從目前的 12.2 億美元增至47.6億美元。
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