小核酸抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細胞或組織，將抗體的組織特異性?xún)?yōu)勢，與小核酸的靶點(diǎn)特異性?xún)?yōu)勢相結合，可一定程度上用于解決目前小核酸藥物僅能通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統靶向肝臟的問(wèn)題。
本篇文章主要從全球AOC市場(chǎng)布局出發(fā)，分析AOC在研公司現狀及未來(lái)發(fā)展趨勢和關(guān)注點(diǎn)，希望對關(guān)注核酸藥物和偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的各位研究者有所幫助。
全球AOC藥物市場(chǎng)布局
小核酸藥物在當前醫藥行業(yè)中非?；馃?，但在遞送技術(shù)的創(chuàng )新層面依然存在困境，已上市的小核酸藥物僅能針對肝臟靶點(diǎn)。目前，小核酸的非肝靶向遞送在國外已引起諸多公司的關(guān)注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次進(jìn)入臨床研究，至今已在超過(guò)30例病人身上完成給藥。Dyne Therapeutics的AOC藥物也于2022年9月啟動(dòng)臨床病人入組。AOC結合了小核酸的靶點(diǎn)特異性和抗體等大分子藥物的組織特異性?xún)纱髢?yōu)點(diǎn)。
目前全球在研AOC的公司主要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等
NO.1
Avidity Biosciences
公司總部位于美國加州，通過(guò)抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOCs TM )平臺，將單克隆抗體的特異性與寡核苷酸療法的精度結合起來(lái)，能夠遞送給以前無(wú)法達到的組織和細胞類(lèi)型，以靶向以前RNA療法無(wú)法治療的疾病，并更有效地針對疾病的潛在遺傳驅動(dòng)因素。Avidity公司的AOC平臺能夠偶聯(lián)各種類(lèi)型的寡核苷酸，包括siRNA和磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO），這種靈活性能夠使得該公司根據不同的疾病類(lèi)型設計不同的AOC藥物。與傳統寡核苷酸療法相比，AOC具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更具特異性的生物分布，而且可以避免使用脂質(zhì)體遞送寡核苷酸帶來(lái)的毒副作用。
AOC 1001通過(guò)Avidity Biosciences 的AOC平臺所生產(chǎn)，由一款靶向1型轉鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和一種靶向DMPK mRNA的siRNA偶聯(lián)而成，旨在降低強直性肌營(yíng)養不良癥1型（Myotonic dystrophy type 1, DM1）患者成纖維細胞中異常DMPK mRNA水平，從根本上解決DM1。臨床前研究數據顯示，AOC 1001能夠成功將siRNA遞送到肌肉細胞中，導致DMPK mRNA在多種肌肉（包括骨骼肌、心肌和平滑?。┊a(chǎn)生持久的劑量依賴(lài)性降低。
AOC1020是一種靶向DUX4的siRNA抗體偶聯(lián)物。DUX4（Double Homeobox 4）屬于雙同源盒轉錄因子。同源盒基因在進(jìn)化上是高度保守的，對于發(fā)育的調控至關(guān)重要。AOC1020通過(guò)降低DUX4的表達來(lái)達到治療面肩肱型肌營(yíng)養不良癥（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的目的。目前已經(jīng)處于1/2期臨床試驗階段，該藥是基于公司的RNA平臺技術(shù)設計的首 款AOC藥物，適應癥為杜氏肌肉營(yíng)養不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。DMD是一種肌營(yíng)養不良蛋白缺乏引起的X染色體隱性遺傳神經(jīng)肌肉病。目前DMD尚無(wú)有效治愈手段，基因替代、外顯子跳躍、基因組編輯、終止密碼子通讀等基因治療逐步成為研究熱點(diǎn)。
圖1. Avidity Biosciences管線(xiàn)，來(lái)源：其官網(wǎng)
NO.2
Dyne Therapeutics
總部位于美國馬薩諸塞州，是一家針對嚴重肌肉疾病開(kāi)發(fā)靶向治療的生物制藥公司。公司主要聚焦三大罕見(jiàn)肌肉疾病，包括DM1、DMD和FSHD。憑借其專(zhuān)有的 FORCE™ 平臺，Dyne 正在開(kāi)發(fā)新型寡核苷酸療法。FORCE™ 平臺以 TFR-1 受體為靶點(diǎn)（TFR-1 受體在肌肉細胞表面高度表達），通過(guò)將抗體與治療嚴重肌肉疾病的寡核苷酸連接來(lái)設計治療分子。
DYNE-251是針對攜帶51號外顯子跳躍突變的DMD患者開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物，其由PMO與Fab片段結合組成。DYNE-251可以靶向結合目標肌肉組織中高度表達的轉鐵蛋白受體1（TfR1），通過(guò)促進(jìn)外顯子的跳躍，使肌肉細胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營(yíng)養不良蛋白，從而阻止或逆轉疾病的進(jìn)程。
DYNE-101用于治療DMD的I/II期臨床試驗正在進(jìn)行中。DYNE-101由與反義寡核苷酸（ASO）結合的抗原結合片段抗體（Fab）組成，以實(shí)現肌肉組織的靶向遞送，目的是減少細胞核中有毒的DMPK RNA，釋放剪接蛋白，允許正常mRNA處理和正常蛋白的翻譯，并有可能阻止或逆轉疾病。
圖2. Dyne Therapeutics管線(xiàn)，來(lái)源：其官網(wǎng)
NO.3
Tallac Therapeutics
總部位于美國加州，致力于開(kāi)發(fā)一種使用抗體-免疫激活劑偶聯(lián)物進(jìn)行靶向免疫激活的技術(shù)，利用先天性和適應性免疫力開(kāi)發(fā)抗癌療法， 產(chǎn)品線(xiàn)基于其新穎的Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑抗體偶聯(lián)藥物（TRAAC）平臺。
TAC-001是一種全身遞送的藥物，是一種由強效的T-CpG與CD22抗體結合的AOC，通過(guò)與CD22結合將T-CpG遞送給B細胞，進(jìn)而導致TAC-001的內化以及TLR9信號、B細胞激活，產(chǎn)生一系列免疫反應。TAC-001引發(fā)的先天性和適應性免疫反應在檢查點(diǎn)抑制劑耐藥和難治性腫瘤模型中顯示出強大、治愈和持久的單藥抗腫瘤活性。
圖3. Tallac Therapeutics管線(xiàn)，來(lái)源：其官網(wǎng)
AOC的未來(lái)關(guān)注點(diǎn)
小核酸藥物與小分子化藥和抗體藥相比較具有顯著(zhù)優(yōu)勢，將成為今后主流藥物。小核酸藥物可覆蓋更多靶點(diǎn)和可應用更多的臨床適應癥，具有更大的市場(chǎng)空間。穩定性修飾以及高效遞送系統的開(kāi)發(fā)很好地解決了siRNA靶向遞送問(wèn)題，治療領(lǐng)域從以往的罕見(jiàn)病到一些常見(jiàn)病，應用范圍逐漸擴大。
但小核酸藥物整體研發(fā)仍處于早期階段，尤其是技術(shù)平臺和專(zhuān)利平臺需加快建設。小核酸藥物技術(shù)難點(diǎn)仍有待多層突破，尤其是靶向遞送和有效作用需加快研發(fā)。仍需要開(kāi)展大量研究來(lái)確定抗體與小核酸的最 佳結合方式，并篩選受體靶點(diǎn)，以識別對所需組織和細胞類(lèi)型具有特異性的受體，從而提供最 佳療效，同時(shí)避免細胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸藥物邁向更廣泛的組織類(lèi)型中仍有待于遞送工具的拓展。
AOC作為一種簡(jiǎn)便?特異性高?不良反應小的組合式創(chuàng )新遞送手段，提供了更多的可能性；我們期待AOC作為一種新型偶聯(lián)藥物在多種疾病的治療領(lǐng)域取得更多的突破。
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