雖然與實(shí)體瘤相比，血液瘤的患者數量相對較小，但由于患者用藥周期長(cháng)、患者累積效應等因素影響，血液瘤藥物市場(chǎng)不容小覷。

       也正因此，血液瘤向來(lái)是MNC重金押注的領(lǐng)域，biotech們也于此囤積重兵。相比大藥企，或許biotech的投入更值得期待。

       核心在于，技術(shù)大航海時(shí)代，抗腫瘤新藥的進(jìn)展日新月異，發(fā)展方向變得更多元，更加靈活、高效的biotech會(huì )不斷顛覆臨床治療格局。

       畢竟，我們對于血液瘤“去化療化、去移植化”的追求仍在繼續。日前，在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”，諸多國內血液瘤頂級專(zhuān)家專(zhuān)門(mén)強調了這一點(diǎn)。

       這意味著(zhù)，血液瘤仍是一個(gè)不斷升級的長(cháng)期競賽。持續進(jìn)擊的耐立克和亞盛醫藥，正是一個(gè)觀(guān)察血液瘤領(lǐng)域競賽不斷升級的樣本。

       01

       Beyond-不斷超越的耐立克

       在血液瘤領(lǐng)域，雖然TKI的選擇已經(jīng)較多，且治療路徑相對確定，但實(shí)力強勁的后來(lái)者依然能夠迅速成為“攪局者”。眼下，“新軍”耐立克就在講述這樣的故事。

       從現有適應癥來(lái)看，耐立克已經(jīng)解決了部分慢性髓細胞白血病患者群體迫切的臨床需求問(wèn)題。

       耐立克的第一個(gè)適應癥，是針對T315I突變的CML慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者，打破了該群體無(wú)藥可用的困境。

       第二個(gè)適應癥，則是用于治療對一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前僅適用于T315I突變患者的局限性，針對的患者群體規模擴大3-4倍。

       “初治慢性期患者耐藥比例大約在20-30%，加速期患者耐藥比例會(huì )更高，還有一部分患者是不耐受群體。”在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”上，耐立克中國臨床試驗主要研究者、北京大學(xué)人民醫院的江倩教授便表示，對一代、二代藥物耐藥或不耐受的比例并不低。

       但實(shí)際上，在滿(mǎn)足現有群體需求的情況下，耐立克還會(huì )進(jìn)一步“攪局”，逐步“蠶食”其它TKI的空間。核心邏輯在于兩點(diǎn)：

       其一，在CML領(lǐng)域，耐立克的使用順序會(huì )不斷前移。

       目前，在海外部分國家，二代TKI已經(jīng)成為一線(xiàn)用藥首選。那么，在二代TKI作為一線(xiàn)療法產(chǎn)生耐藥之后，是換另一個(gè)二代TKI治療還是直接更換三代TKI治療呢？

       在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”討論環(huán)節，有專(zhuān)家提到，直接使用三代TKI會(huì )是更好的選擇。

       華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬協(xié)和醫院血液科黎緯明教授認為，二代TKIs在二線(xiàn)治療CML患者中的療效欠佳，使用三代TKI作為二線(xiàn)治療可使CML患者獲益更大。

       海外真實(shí)世界的數據可以支撐這一觀(guān)點(diǎn)。當前，意大利一線(xiàn)治療使用二代TKI耐藥的患者，75%會(huì )直接使用三代TKI。這意味著(zhù)，在一線(xiàn)用藥改變的情況下，耐立克的使用順序也會(huì )前移。

       對此，黎緯明教授表示，耐立克在CML二線(xiàn)治療領(lǐng)域的探索，將為我國更多TKI耐藥患者提供更有效的選擇，并有望成為耐藥CML患者二線(xiàn)治療的優(yōu)選治療方案。

       實(shí)際上，對耐立克有此期待的不只是國內專(zhuān)家。尚未在全球層面上市的耐立克，于日前獲納入最新版NCCN（美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )）CML治療指南。在該指南中，耐立克被視為潛力新療法之一。

       這標志著(zhù)，耐立克突出的治療效果，獲國際腫瘤學(xué)界認可，為其國際化打下扎實(shí)的基礎。畢竟，NCCN更新發(fā)布的癌癥治療指南，不僅是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標準，也是全球腫瘤臨床實(shí)踐中應用最為廣泛的指南之一。

       其二，在A(yíng)LL領(lǐng)域，耐立克會(huì )更早介入治療環(huán)節。

       現在血液腫瘤治療的趨勢，是把更有效、安全性更好的藥物，更早一點(diǎn)給患者使用，而不是等到患者耐藥，包括免疫系統都被破壞了之后才使用。在“兇險”的費城染色體陽(yáng)性（Ph+）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）領(lǐng)域，這一趨勢更為明顯。

       在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”上，有臨床專(zhuān)家在討論中提到，如果二代TKI治療下的患者，不能在三個(gè)月內達到CMR，會(huì )盡早換三代TKI爭取更好的臨床獲益。

       而如果是全髓起源的Ph+ALL患者，在傳統治療手段不能實(shí)現MRD轉陰的情況下，會(huì )盡早做更強的分子靶向治療，比如引入以耐立克為代表的三代TKI。

       南方醫科大學(xué)南方醫院周紅升教授表示，現有研究數據表明，以耐立克為基礎的治療方案可以獲得很高的3個(gè)月CMR，有望成為一線(xiàn)Ph+ALL患者治療的基石方案。

       也就是說(shuō)，在“好藥物更早介入治療”的背景下，效果好、安全性突出的耐立克會(huì )承擔更多。

       很顯然，雖然是以三代TKI角色面世，但耐立克的能力不局限于此，更好的療效和安全性讓其不斷進(jìn)擊。這正是血液瘤競爭持續升級的一個(gè)體現。

       02

       "雄心勃勃"的亞盛醫藥

       在血液瘤領(lǐng)域，耐立克的出現并非偶然。本質(zhì)在于，過(guò)去幾年生物科技上行浪潮，誕生了諸多雄心勃勃的企業(yè)：一批希望在血液瘤有更大作為的biotech。

       這是血液瘤競爭升級的另一個(gè)體現。就拿耐立克來(lái)說(shuō)，其只是亞盛醫藥血液瘤布局的起點(diǎn)，根據公司規劃，其發(fā)展路徑是從“C到A再到M”。

       所謂C，指的是CML（慢性髓細胞白血?。┖虲LL（慢性淋巴細胞白血?。?；A指的是ALL（急性淋巴細胞白血?。┖虯ML（急性髓系白血?。?；M則指的是MDS（骨髓增生異常綜合征）和MM（多發(fā)性骨髓瘤）。

       當然，這個(gè)過(guò)程不是由耐立克單獨完成的，還包括Bcl-2抑制劑APG-2575。其中，耐立克參與“C”與“A”的角逐，而APG-2575則是全程參與“C、A、M”的競爭。

       而支撐亞盛醫藥雄心的，是耐立克與APG-2575的硬實(shí)力。

       當前，耐立克已是該領(lǐng)域的BIC藥物。雖然暫未開(kāi)展頭對頭實(shí)驗，但耐立克針對經(jīng)同類(lèi)藥物治療失敗無(wú)效的患者仍有極好的治療效果，能證明其療效更佳。

       在一項針對既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ALL患者的臨床研究中，耐立克針對Ponatinib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為53%和38%；針對變構抑制劑Asciminib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為43%和38%。

       并且，耐立克安全性?xún)?yōu)勢明顯。Ponatinib存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市銷(xiāo)售。而耐立克毒副作用更低，AE主要是血液學(xué)毒性，易于處理。這些優(yōu)勢，將會(huì )支撐耐立克在全球競爭中走得更遠。

       APG-2575也有成為BIC藥物的潛力，多個(gè)關(guān)鍵臨床數據已顯示其具有療效和安全性雙重優(yōu)勢。

       例如，在安全性方面，相比于該領(lǐng)域的FIC藥物維奈克拉，APG-2575發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）的概率更低，劑量爬坡也更迅速。

       具體來(lái)看，維奈克拉在達到目標劑量之前，只能采取每周劑量遞增方案，遞增周期長(cháng)達5周，而APG-2575采用每日遞增給藥。這也使得，APG-2575的綜合競爭優(yōu)勢極為明顯。

       在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”，蘇州大學(xué)附屬第一醫院吳德沛教授認為，APG-2575的競爭優(yōu)勢將在三個(gè)方面得到體現：

       第一，診療效果優(yōu)勢，即為患者帶來(lái)快速的應答，同時(shí)安全性良好；

       第二，提高患者的治療依從性，因為APG-2575可以在更短時(shí)間內達到治療劑量，并且能夠減少住院費用；

       第三，顯著(zhù)提升醫院的診療效率，因為APG-2575可以提高床位的周轉率、使用率。

       另外，在臨床中未發(fā)現APG-2575存在“藥物與藥物相互作用”問(wèn)題，更是給其帶來(lái)更多可能。這表示，APG-2575無(wú)需擔心與部分藥物能否聯(lián)用的問(wèn)題，也不存在于聯(lián)用療法探索中因藥物相互作用導致減量影響療效的情況發(fā)生。

       因為更重要的一點(diǎn)是，如亞盛醫藥董事長(cháng)、CEO楊大俊博士指出，耐立克與APG-2575不是相互獨立的，而是可以通過(guò)聯(lián)合治療的方式，達到“王炸”的效果。

       從目前來(lái)看，耐立克與APG-2575聯(lián)手，有望通過(guò)“1+1>2”的方式實(shí)現兩個(gè)目標。

       其一，是“往前走”，推動(dòng)現有部分適應癥的“去化療化、去移植化”。例如，該聯(lián)合療法，具有讓急淋的患者長(cháng)期獲益不用做移植的可能；

       其二，是“往后走”，解決兩類(lèi)藥物的耐藥問(wèn)題。對于TKI來(lái)說(shuō)，耐藥無(wú)法避免，解決耐藥性問(wèn)題一直是長(cháng)期性需求。

       雖然兩款藥物的聯(lián)用探索還處于臨床階段，但不管怎么說(shuō)，都為我們提供了理解血液瘤競爭的另一個(gè)維度：生態(tài)作戰已經(jīng)是血液瘤領(lǐng)域不可或缺的手段。

       03

       如何把競爭者拒之門(mén)外

       參考海外企業(yè)發(fā)展，血液瘤領(lǐng)域的競爭早已不是單款藥物的競爭，而是生態(tài)耦合、協(xié)同作戰。

       最典型的就是強生，其通過(guò)單抗、雙抗、CAR-T產(chǎn)品矩陣的聯(lián)合策略，重新定義多發(fā)性骨髓瘤的治療模式，目的是讓后來(lái)者無(wú)路可走。

       本質(zhì)上，這也是亞盛醫藥在血液瘤領(lǐng)域的布局思路，即通過(guò)一系列的產(chǎn)品布局，達到建立深厚護城河的目的。

       除了耐立克、APG-2575，亞盛醫藥在血液瘤領(lǐng)域的另一個(gè)重要布局，是MDM2-p53抑制劑APG-115。

       幾乎所有癌細胞中，都均存在MDM2-p53通路的異常，包括p53突變和MDM2過(guò)表達，導致p53抑癌活性喪失。因此，利用小分子抑制劑阻斷MDM2-p53之間的蛋白-蛋白相互作用，是一種有前景的癌癥治療策略。

       APG-115的加入，將會(huì )提升亞盛醫藥血液瘤布局的綜合實(shí)力。

       一方面，APG-115可以與Bcl-2抑制劑聯(lián)合使用，達到合成致死的效應，為各種血液瘤帶來(lái)Chemo-free無(wú)限利用的空間。

       另一方面，APG-115也會(huì )成為亞盛醫藥兒童創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的敲門(mén)磚之一。“中國對兒童藥的創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)也非常重視，所以我們希望能夠用APG-115推動(dòng)兒童新藥的研發(fā)。”在“血液腫瘤創(chuàng )新藥高峰論壇暨耐立克新適應癥全球上市會(huì )”，亞盛醫藥首席醫學(xué)官翟一帆博士如是表示。

       目前，APG-115已獲得2項FDA兒童罕見(jiàn)病資格認定，適應癥分別為治療兒童神經(jīng)母細胞瘤，以及兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤。

       除此之外，亞盛醫藥還在積極推進(jìn)新管線(xiàn)的研發(fā)。例如，公司的EED抑制劑APG-5918，在針對慢性腎病或化療造成的貧血方面，已展現了積極的治療潛力，并且在實(shí)體瘤和血液腫瘤方面也具有廣闊的臨床應用前景。

       顯而易見(jiàn)，隨著(zhù)APG-115等多個(gè)管線(xiàn)的推進(jìn)，亞盛醫藥在血液瘤市場(chǎng)的站位也會(huì )不斷前移。

       對于國內藥企來(lái)說(shuō)，強生、亞盛醫藥的選擇未嘗不是一個(gè)啟示。

       在生物制藥領(lǐng)域，面對殘酷冷漠的叢林法則，如何找到自己的生存之道，是每一家藥企需要思考的問(wèn)題。

       如今，血液瘤領(lǐng)域領(lǐng)域的布局思路日漸清晰，那就是“生態(tài)耦合”的打法。誰(shuí)能構建起更有競爭力的組合，誰(shuí)就可以把競爭者拒之門(mén)外。