在經(jīng)歷了IPO冰凍時(shí)期后，生物技術(shù)行業(yè)似乎迎來(lái)了反轉。

       1月25日，CG Oncology成為首家于2024年成功IPO的生物科技公司。值得注意的是，其通過(guò)此次IPO募集了3.8億美元，超出了原先2億美元的預期。

       超預期的表現，也延續到二級市場(chǎng)。上市首日開(kāi)盤(pán)后，CG Oncology股價(jià)持續上揚，最終收漲超95%。目前，CG Oncology最新市值達到22.24億美金。

       當然，CG Oncology之所以受到市場(chǎng)追逐，離不開(kāi)其自身因素。目前，其核心管線(xiàn)Cretostimogene已經(jīng)進(jìn)入三期臨床，有成為膀胱癌領(lǐng)域攪局者的潛力。

       本質(zhì)上，這也是市場(chǎng)對于膀胱癌領(lǐng)域的看好。

       不僅是CG Oncology，同樣具有成為該領(lǐng)域攪局者的ImmunityBio，去年第四季度股價(jià)漲幅接近2倍，最新市值達到21.97億美元。

       很顯然，這些biotech的出色表現預示著(zhù)，膀胱癌市場(chǎng)的追逐賽已經(jīng)拉開(kāi)帷幕。

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       一個(gè)值得期待的藍海

       CG Oncology深耕的膀胱癌，稱(chēng)得上是藍海市場(chǎng)。

       首先，是較大的患者群體規模。從發(fā)病率來(lái)看，膀胱癌并不居前，是美國的第六大癌種，年新增患者在8.2萬(wàn)人左右。不過(guò)，由于復發(fā)率高等因素導致，存量患者規模龐大，僅美國就達到了72.5萬(wàn)人。

       因此，膀胱癌等患者基數并不小，潛在治療需求也會(huì )極其旺盛。根據 Evaluate Pharma數據，到2028年，全球膀胱癌治療市場(chǎng)將達到99億美元。

       其次，是治療手段相對有限。

       當前，對于早期膀胱癌（非肌層浸潤性，NMIBC）患者的常規治療手段是手術(shù)，在接受手術(shù)治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，主要是卡介苗，這可以降低進(jìn)展和復發(fā)的風(fēng)險。

       但實(shí)際上，大約50%的卡介苗患者群體會(huì )復發(fā)。在這之后，需要繼續接受卡介苗的灌注治療，或者改用其它藥物。遺憾的是，“其它藥物”稀缺且痛點(diǎn)明確。

       目前，獲批上市的“其它藥物”，包括化療、PD-1抗體K藥和基因療法firadenovec。其中，最弱的是化療藥物，針對卡介苗難治性NMIBC患者，完全緩解率只有18%。

       K藥的效果也是差強人意。根據名為KEYNOTE-057的2期臨床研究數據，K藥呈現效果高開(kāi)低走的特點(diǎn)：治療3個(gè)月時(shí)完全緩解率高達41%，治療1年時(shí)這一數字下降到19%。

       并且，K藥治療組的安全性問(wèn)題非常突出，大約26%的患者出現了3級以上毒副作用，10%的患者因為安全性問(wèn)題不得不停藥。

       Firadenovec的bug，則是療效相對有限的同時(shí)，復發(fā)率極高。在卡介苗無(wú)反應的NMIBC患者隊列中，51%的CIS患者在首次給藥后3個(gè)月內達到完全緩解。

       然而3年隨訪(fǎng)數據顯示，在3個(gè)月時(shí)完全緩解的患者中，只有25.5%（55人中有14人）沒(méi)有高級別復發(fā)。并且，AAV病毒載體帶來(lái)的安全性、反復暴露會(huì )產(chǎn)生中和抗體等問(wèn)題，也會(huì )限制該藥物在臨床中的使用。

       對于患者來(lái)說(shuō)，若后續手段依然無(wú)效，他們就要面臨切除膀胱的命運，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會(huì )給患者帶來(lái)極大的不適。在美國，只有大約6%的患者愿意切除膀胱。

       因此，在膀胱癌領(lǐng)域，存在著(zhù)極大的未滿(mǎn)足治療需求，一款行之有效的療法將會(huì )極具想象空間。CG Oncology之所以受到市場(chǎng)追捧，也正是因其具有在該領(lǐng)域脫穎而出的潛力。

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       一種有潛力的療法

       CG Oncology唯一的管線(xiàn)是溶瘤病毒療法Cretostimogene。根據其設計來(lái)看，具備雙重打擊腫瘤細胞的能力。

       一方面，Cretostimogene插入E2F-1啟動(dòng)子，能夠選擇性裂解Rb調控缺陷的腫瘤細胞，而不是具有完整Rb通路的健康細胞；

       另一方面，Cretostimogene還嵌入了細胞因子粒細胞-巨噬細胞集落基因刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF被廣泛認為是長(cháng)期抗腫瘤活性的有效刺激劑，CG Oncology這一設計也是希望該藥物，能夠發(fā)動(dòng)免疫系統去對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷力。

       目前，Cretostimogene已經(jīng)進(jìn)入到了3期臨床，并展現了響應率高、治療效果好、安全性高的特點(diǎn)。根據其正在進(jìn)行的3期臨床BOND-003試驗，截至期中分析節點(diǎn)，66例患者中有50例（75.7%）在給藥后達到完全緩解，并且反應時(shí)間比較持久。

       其中，42名（84.0%）保持了至少三個(gè)月的反應，32名（74.4%）保持了至少六個(gè)月的反應。而在一開(kāi)始治療后沒(méi)有反應的患者，后續繼續給藥也有可能達到完全緩解的效果?？偟膩?lái)說(shuō)，該療法三個(gè)月緩解率為68.2%，6個(gè)月的完全緩解率為63.6%。

       從單藥效果來(lái)看，Cretostimogene無(wú)疑要優(yōu)于firadenovec、K藥。

       并且，該療法的安全性突出。在期中分析時(shí)候，并未出現3級或更高級別的TRAE，也沒(méi)有因TRAEs而停止治療的情形發(fā)生。

       基于優(yōu)異的療效與安全性，Cretostimogene也獲得了FDA授予的突破療法認證和快速通道資格。很顯然，在膀胱癌藍海市場(chǎng)上，Cretostimogene是一位值得期待的選手。

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       一場(chǎng)未完成的競賽

       當然，膀胱癌市場(chǎng)的競賽，遠未到達終點(diǎn)。就目前來(lái)看，該領(lǐng)域療效的突圍仍將繼續，最核心的目標是覆蓋更廣泛的群體：

       從高?？ń槊鐭o(wú)反應的NMIBC，到未接受卡介苗的高風(fēng)險NMIBC，再到更晚期的肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）。

       達成這一路徑的方式并不少。就目前來(lái)看，全球諸多藥企將會(huì )圍繞不同機制藥物展開(kāi)攻堅。例如，僅在高危非肌層浸潤性膀胱癌的后期試驗，有諸多潛力選手。

       ImmunityBio靶向IL-15的融合蛋白N-803，就是潛在黑馬。N-803聯(lián)合卡介苗的研究中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續時(shí)間為24個(gè)月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊列），1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。

       總的來(lái)說(shuō)，很大一部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時(shí)避免膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性也不錯，沒(méi)有報告與治療相關(guān)的嚴重副作用。

       長(cháng)遠來(lái)看，聯(lián)合療法探索，勢必會(huì )把競爭推向更高的維度。當前，Cretostimogene也在聯(lián)合PD-1抑制劑（K藥、O藥），希望找到一個(gè)更佳拍檔。

       當然，除了療效與安全性，還有一些額外的因素，可能需要藥企們去解決。

       例如，去卡介苗化就是一個(gè)值得探索的方向。因為入局者少且生產(chǎn)周期較長(cháng)等因素，卡介苗在美國一直處于短缺狀態(tài)。

       當前，美國市場(chǎng)供應的卡介苗僅占需求的70%左右，未來(lái)可能還會(huì )持續緊缺。如果新療法的優(yōu)勢建立在聯(lián)合卡介苗的基礎之上，那么未來(lái)的商業(yè)化勢必會(huì )受到影響。

       與此同時(shí)，依從性更高的治療手段，也是值得探索的一個(gè)方向。

       包括Cretostimogene在內，核心給藥方式還是灌注治療（從尿道插入導管，再通過(guò)導管慢慢注入藥物），過(guò)程相對痛苦，并且容易誘發(fā)一些不良反應。因此，尋找更便捷的給藥方式，將會(huì )是持續存在的主題。

       總的來(lái)說(shuō)，膀胱癌藥物市場(chǎng)，必然會(huì )是持續向上的領(lǐng)域。在這個(gè)過(guò)程中，國內藥企也不會(huì )缺席。

       例如，樂(lè )普生物便引進(jìn)了Cretostimogene，并且手握PD-1、ADC等諸多聯(lián)合療法的潛在選手，或許能在不遠的將來(lái)給國內患者帶來(lái)更好的治療選擇。

       另外，包括亞虹醫藥在內的選手，也在通過(guò)自主研發(fā)的形勢，希望帶來(lái)更好的手段。例如，亞虹醫藥的口服MetAP2抑制劑唯施可，有望給全球患者帶來(lái)療效和依從性的改善。

       未來(lái)，國內藥企復制CG Oncology式神話(huà)也并非不可能。