醫藥寒冬下，如何用魔法打敗魔法？這家Biotech成功了。

       近日，云頂新耀宣布基于未經(jīng)審計的初步計算，公司預計2023年的總收入達到人民幣1.24億至1.26億元，該預期較2022年的人民幣1280萬(wàn)元收入漲幅接近10倍。

       成立僅3年，云頂新耀就在港股IPO上市，而成立6年多，云頂新耀靠2款新藥即實(shí)現業(yè)績(jì)大幅提升。

       云頂新耀，還有哪些值得期待？

       01

       “license in”密集收獲期

       云頂新耀是一家以license-in為優(yōu)勢的企業(yè)，旗下已打造10余款有潛力成為全球同類(lèi)領(lǐng)先或同類(lèi)優(yōu)先的藥物和疫苗組合，2023年，云頂新耀有2個(gè)新藥相繼獲批上市（圖1）。

       圖1 云頂新耀的兩款商業(yè)化產(chǎn)品

       圖片來(lái)源：云頂新耀官網(wǎng)

       依嘉

       是云頂新耀從Tetraphase制藥公司（Innoviva,Inc.的全資子公司）授權引進(jìn)的一種新型、全合成、廣譜、含氟四環(huán)素類(lèi)、靜脈注射抗菌藥物，云頂新耀擁有依嘉在大中華區、韓國和部分東南亞主要市場(chǎng)（包括印度尼西亞、馬來(lái)西亞、菲律賓、泰國、新加坡和越南）獨家權益研發(fā)和商業(yè)化權益。

       2023年3月，依嘉的新藥上市申請（NDA）獲得NMPA批準，用于治療成人復雜性腹腔內感染(cIAI)，至此，依嘉已在美國、歐盟、英國、新加坡、中國大陸和中國香港等被批準用于治療cIAI。

       隨后7月16日，依嘉的首張處方在復旦大學(xué)附屬華山醫院開(kāi)出，開(kāi)啟商業(yè)化之路，成為云頂新耀首 款商業(yè)化產(chǎn)品。

       cIAI是包括腹腔單個(gè)臟器感染、腹膜炎以及腹腔膿腫等多個(gè)情況在內的腹腔感染性疾病，屬于危險性疾病。2018年，中國約有290萬(wàn)cIAI患者，耐藥菌導致的感染率不斷攀升，限制了現有抗生素使用的有效性。

       依嘉是一種潛在同類(lèi)更新一代新型抗菌藥物，用于治療包括在中國常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌感染在內的多重耐藥菌感染的一線(xiàn)經(jīng)驗性單藥治療，成為能夠對抗多重耐藥菌的高端抗生素，為cIAI患者提供新的選擇。

       耐賦康

       是云頂新耀于2019年6月以總額高達1.2億美元從Calliditas Therapeutics公司引進(jìn)的一款腎病藥物，云頂新耀擁有耐賦康在中國（含大陸、香港、澳門(mén)以及臺灣地區）和新加坡的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       耐賦康于10月28日被中國澳門(mén)特別行政區藥物監督管理局批準上市，隨后11月份被NMPA批準上市，用于治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險的原發(fā)性IgA腎病成人患者，以降低蛋白尿水平。

       此前，耐賦康已于2021年12月和2022年7月分別被美國FDA和歐洲EMA批準上市，是首 個(gè)同時(shí)被FDA、EMA和NMPA批準的靶向IgA腎病源頭——腸道黏膜免疫的對因治療新藥，于2020年12月被CDE納入突破性療法創(chuàng )新藥名單，是中國 第一個(gè)非腫瘤藥物拿到突破性用藥的資格。

       IgA腎病患者美國十萬(wàn)多人，歐盟20萬(wàn)病人，中國預估有500-800萬(wàn)病人，耐賦康在美國上市約7個(gè)月銷(xiāo)售額達到1210萬(wàn)美元，2022年第三季度在歐盟額達到1250萬(wàn)歐元，而國內病人基數遠遠超過(guò)美國和歐盟，市場(chǎng)前景廣闊[1]。

       02

       2款NDA產(chǎn)品，

       有望短期獲批

       云頂新耀通過(guò)引進(jìn)和自研在腫瘤、自體免疫性疾病、心腎疾病、感染性和傳染性疾病等疾病布局多條管線(xiàn)，其中2款藥物有望在今年內獲批上市（圖2）。

       圖2 云頂新耀的兩款NDA產(chǎn)品

       圖片來(lái)源：云頂新耀官網(wǎng)

       頭孢吡肟-他尼硼巴坦

       是云頂新耀與Venatorx Pharmaceuticals共同開(kāi)發(fā)的一種β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑（BL/BLI）抗菌藥物，云頂新耀有權在大中華區、韓國、印度尼西亞、馬來(lái)西亞、菲律賓、泰國、新加坡和越南進(jìn)行頭孢吡肟-他尼硼巴坦的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。

       2023年8月份，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的NDA被FDA接受并授予優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年2月22日，此前，FDA此前已授予頭孢吡肟-他尼硼巴坦"合格治療感染病產(chǎn)品"和"快速通道"資格。

       此次NDA得到了關(guān)鍵性3期研究CERTAIN-1的研究結果的支持，該研究評估了頭孢吡肟-塔尼硼巴坦與美羅培南相比在成人復雜性尿路感染（cUTI）患者（包括急性腎盂腎炎）中的療效和安全性。

       研究結果顯示：頭孢吡肟-他尼硼巴坦在微生物治療意向（microITT）人群中治愈測試訪(fǎng)視（第19-23天）中復合微生物學(xué)和臨床成功的主要療效終點(diǎn)優(yōu)于美羅培南。頭孢吡肟-他尼硼巴坦耐受性良好，未發(fā)現新的安全性發(fā)現[2]。

       隨后9月份，云頂新耀宣布CDE擬將注射用頭孢吡肟-他尼硼巴坦納入優(yōu)先審評，用于治療成人復雜性尿路感染。

       Etrasimod

       最初是由Arena Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一款每日一次口服的選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑，2021年，輝瑞以67億美元現金收購Arena，而云頂新耀于2017年從Arena獲得了在大中華區和韓國開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化etrasimod的獨家權利。

       2023年10月13日，輝瑞宣布FDA已批準Etrasimod的NDA，用于治療中度至重度活動(dòng)期潰瘍性結腸炎(UC)的成人患者。

       此次批準是基于ELEVATE UC的3期注冊項目（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12）的結果，該項目評估了Etrasimod 2 mg每日一次對既往對至少一種常規、生物制劑或JAK抑制劑治療失敗或不耐受的UC患者臨床緩解的安全性和有效性。

       研究結果表明：在ELEVATE UC 52試驗中，接受Etrasimod治療的患者在第12周時(shí)的臨床緩解率為27.0%，而接受安慰劑治療的患者為7.0%，第52周時(shí)為32.0%，而接受安慰劑治療的患者為7.0%。在ELEVATE UC 12試驗中，接受Etrasimod治療的患者中有26.0%達到臨床緩解，而接受安慰劑治療的患者為15.0%。在第12周達到所有關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)，包括內窺鏡改善和粘膜愈合[3]。

       03

       自主+授權，

       臨床多條管線(xiàn)齊發(fā)

       除此之外，云頂新耀還有很多臨床在研和臨床前產(chǎn)品，如治療狼瘡性腎炎的Zetomipzomib、治療腎病的BTK抑制劑EVER001、治療狂犬病的mRNA狂犬疫苗和預防多個(gè)傳染性疾病的mRNA預防性疫苗等（圖3）。

       圖3 云頂新耀部分研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：云頂新耀官網(wǎng)

       Zetomipzomib

       是云頂新耀于2023年9月份以700萬(wàn)美元的預付款以及最高為1.255億美元的臨床和商業(yè)里程碑付款從Kezar Life Sciences引進(jìn)的一款新型、同類(lèi)首 創(chuàng )、選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，云頂新耀擁有Zetomipzomib在大中華區、韓國和部分東南亞國家的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       云頂新耀和Kezar共同推進(jìn)Zetomipzomib的全球2b期PALIZADE臨床研究，以評估兩種劑量水平的zetomipzomib在活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者中的療效和安全性。

       2023年12月份，云頂新耀宣布NMPA已受理zetomipzomib在中國的新藥臨床試驗（IND）申請。

       目前全球共有6款BTK抑制劑獲批上市，歷經(jīng)三代，用于治療血液瘤?，F在很多藥企在開(kāi)發(fā)BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的應用，如諾華的用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的Remibrutinib等。

       EVER001

       是云頂新耀引進(jìn)的一款新一代共價(jià)可逆的BTK抑制劑，正在全球范圍內開(kāi)發(fā)用于治療腎病，并與中國抗體聯(lián)合開(kāi)展自身免疫疾病的臨床研究。

       2021年9月，云頂新耀與信諾維、中國抗體達成總額超5.6億美元的合作，獲得EVER001的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化的全球權益。

       2022年9月26日，云頂新耀宣布CDE批準了EVER001膠囊用于治療腎小球疾病的Ib期臨床試驗（IND）申請。該Ib期臨床研究將用于評價(jià)EVER001在蛋白尿為特征的腎小球疾病的中國患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

       云頂新耀是一家非常有眼光的“license in”企業(yè)，如上述在輝瑞收購Arena之前引薦Etrasimod的大中華等區域權益，在吉利德收購Immunomedics之前引進(jìn)Trodelvy的亞洲權益，后于2022年又以總額高達4.55億美元轉讓該權益給吉利德。

       在新冠使得mRNA疫苗火之前，云頂新耀已于2021年9月與加拿大Providence Therapeutics簽訂戰略合作協(xié)議，以共同推進(jìn)mRNA疫苗及療法的研發(fā)，由此可見(jiàn)他們的前瞻性和遠見(jiàn)性。

       根據協(xié)議條款，云頂新耀擁有在大中華區和12個(gè)東南亞國家獲得Providence的mRNA新冠候選疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售權利。

       雖如此，但云頂新耀不滿(mǎn)足于“license in”，也在積極自主研發(fā)新的產(chǎn)品，如布局腎病和mRNA平臺領(lǐng)域新型藥物，目前都處于早期開(kāi)發(fā)階段。

       04

       結語(yǔ)

       云頂新耀成功實(shí)現商業(yè)化，營(yíng)收大幅上漲，在抗感染領(lǐng)域和腎病領(lǐng)域有多條管線(xiàn)布局，未來(lái)通過(guò)自主研發(fā)和授權引進(jìn)繼續加強公司管線(xiàn)發(fā)展。