成為一家Biopharma，能用什么方法？

       吉利德會(huì )說(shuō)，需要優(yōu)秀的畫(huà)餅能力，擁有并購的資本，然后“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”。但是，再生元可能會(huì )駁斥這個(gè)觀(guān)點(diǎn)，然后勸你安心搞研發(fā)。

       是的，這個(gè)問(wèn)題沒(méi)有統一答案。在海外，包括吉利德、安進(jìn)、福泰制藥等優(yōu)秀的Biotech，能夠成功躍遷為Biopharma，都有屬于自己的“底層邏輯”。

       也正是這些不同的“底層邏輯”，把公司帶上一個(gè)又一個(gè)臺階。

       國內藥企也不會(huì )例外。不同的技術(shù)儲備、戰略打法，甚至是創(chuàng )始人不同的性格，都會(huì )讓Biopharma的“底層邏輯”完全不同。

       雖然國內Biopharma仍不成熟，還有待繼續成長(cháng)；但肉眼可見(jiàn)的事實(shí)是，他們的“底層邏輯”已經(jīng)形成，并且日趨完善。這也是他們最大的確定性所在。

       這一點(diǎn)，榮昌生物能夠給我們一個(gè)參考。

       PART.

       01

       國際化邏輯：BD潛力巨大

       出海，是藥企永遠繞不開(kāi)的話(huà)題。過(guò)去一年，國內創(chuàng )新藥行業(yè)的一個(gè)明顯趨勢是，License out的持續爆發(fā)。理論上，榮昌生物也能夠深度參與其中，因為公司具有諸多潛力管線(xiàn)。

       1.泰它西普，出海種子選手

       在榮昌生物管線(xiàn)中，泰它西普是出海的種子選手。作為全球首 個(gè)靶向BLyS（B細胞刺激因子）和APRIL（增殖誘導配體）的雙融合蛋白，泰它西普在多個(gè)自免適應癥領(lǐng)域具備進(jìn)度領(lǐng)先、療效突出的特點(diǎn)。

       如上圖所示，泰它西普的系統性紅斑狼瘡國際3期臨床正在順利推進(jìn)，原發(fā)性干燥綜合征、重癥肌無(wú)力等適應癥的Ⅲ期臨床已獲FDA批準。

       在上述適應癥的全球競爭，泰它西普研發(fā)進(jìn)度均處在第一梯隊。持續讀出的臨床數據，則論證了其具有脫穎而出的BIC實(shí)力。

       例如，去年年底公司在風(fēng)濕病學(xué)影響因子最高的期刊《風(fēng)濕病年鑒》在線(xiàn)發(fā)表的研究顯示，高劑量泰它西普治療組的SLE應答者指數（SRI4）的應答率達到75.8%，顯著(zhù)高于安慰劑的33.9%?？雌饋?lái)，該數字的潛力要遠遠大于目前已上市的同類(lèi)生物制劑。

       而公司在11月的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )口頭報告的數據則預示著(zhù)，其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎領(lǐng)域擁有極 佳潛力。

       如上圖所示，榮昌生物公布的數據顯示，針對一線(xiàn)療法甲氨蝶呤反應不足的患者，泰它西普具有極 佳的療效和安全性，能夠成為上述患者的治療新選擇。

       另外，在IgA腎病、原發(fā)性干燥綜合征適應癥領(lǐng)域，泰它西普都有相應的積極臨床數據公布；在重癥肌無(wú)力適應癥方面，泰它西普收獲了FDA頒發(fā)的孤兒藥資格，以及中國藥監局CDE的突破性療法認定，實(shí)力備受認可。

       這些進(jìn)展，必然意味著(zhù)泰它西普會(huì )是MNC青睞的對象。眾所周知，全球自免賽道前景十足，向來(lái)是牛股集中營(yíng)，也是重磅交易較多的領(lǐng)域。

       因為當前療法的局限性，大部分自免疾病都對新療法有著(zhù)極大的需求，加上患者基數大、用藥周期長(cháng)等特點(diǎn)，一款重磅自免藥物通常放量極快，天花板極高。

       最典型的例子，是Argenx的艾加莫德，基于重癥肌無(wú)力一個(gè)適應癥，就在上市銷(xiāo)售的第二個(gè)完整年度，邁入重磅炸 彈行列。因此，Argenx一直是被并購的緋聞對象。

       泰它西普進(jìn)度領(lǐng)先的IgA腎病領(lǐng)域，也誕生了重磅收購。2023年6月13日，諾華以最高35億美元的金額收購Chinook。

       好女不愁嫁。在多個(gè)適應癥均具有全球TOP級實(shí)力的泰它西普，一直是跨國藥企關(guān)注的對象。不久之后，泰它西普或將在全球自免賽道扔下一枚BD交易的重磅炸 彈。

       2.ADC“低調”加速，埋下出海伏筆

       “潑天富貴”已輪到ADC。在維迪西妥單抗即RC48拿下我國ADC海外授權首 個(gè)創(chuàng )紀錄大單之后，榮昌生物一直在“低調”加速推進(jìn)ADC新藥開(kāi)發(fā)。

       如上圖所示，榮昌生物包括RC88等多款ADC的全球臨床均在推進(jìn)之中。上述管線(xiàn)在靶點(diǎn)、適應癥方面都具有一定看點(diǎn)，存在成為下一個(gè)BD交易對象的想象空間。

       例如，作為一款靶向間皮素 （MSLN）的ADC藥物，RC88在卵巢癌具有成為顛覆者的潛力，在2024年1月初拿到了FDA快速通道資格，且已獲得FDA的2期臨床批準。

       事實(shí)上，MNC對于MSLN ADC的熱情一直較高。2023年12月，和鉑醫藥的同靶點(diǎn)ADC藥物HBM9033被輝瑞引進(jìn)。雖然HBM9033剛處于1期臨床階段，但輝瑞給出的價(jià)格是5300萬(wàn)美元首付款以及超10億美金的里程碑款。

       由此預測，RC88存在一定的BD潛力。畢竟，榮昌生物的ADC技術(shù)不僅有FDA背書(shū)，并且受到了海外大廠(chǎng)的認可。

       與其它國內進(jìn)入BD交易的ADC處于臨床早期階段不同，榮昌生物的RC48與Seagen的合作即將進(jìn)入收獲期。據Seagen預計，RC48單藥治療UC的臨床，將于今年10月完成。

       并且，去年下半年，由Seagen主導的RC48聯(lián)合K藥一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性UC患者的全球3期臨床也已經(jīng)開(kāi)啟。

       如上述研究后續成功進(jìn)入里程碑環(huán)節，榮昌生物將收獲相應的里程碑付款。也就是說(shuō)，當我國一眾出海 ADC尚處在臨床早期階段時(shí)，榮昌生物將率先收獲出海的進(jìn)一步權益。

       同時(shí)，在今年的JPM大會(huì )上，收購S(chǎng)eagen的輝瑞也是一再強調了RC48具有差異化競爭優(yōu)勢，將會(huì )在乳腺癌和其他癌種進(jìn)行探索。這充分肯定了榮昌生物在A(yíng)DC領(lǐng)域的實(shí)力，也為其后續BD提供更多可能。

       外界曾注意到，榮昌生物在RC48對外BD后，并未有新動(dòng)作。低調的榮昌生物似乎沒(méi)有給予回應。但實(shí)際上，RC48的BD可以給我們一個(gè)參考。

       回顧RC48的License out，具有兩大特點(diǎn)：第一，挑剔的對象，Seagen是全球ADC領(lǐng)域實(shí)力最強的選手之一；第二，極高的價(jià)格，該交易首付款就達到2億美金，里程碑款超過(guò)20億美金。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，榮昌生物的RC48 BD思路，是“既要、還要”：合作對象不僅需要提供可觀(guān)的價(jià)格，還需要在后續合作中持續提供其他資源支持。

       對交易的嚴苛要求，大概率是在RC48之后，榮昌生物BD沒(méi)有新消息的原因。畢竟，一份重磅交易，往往需要經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)間的打磨。但或許，不遠的將來(lái)，榮昌生物又會(huì )在BD市場(chǎng)帶來(lái)驚喜。

       榮昌生物的例子在告訴市場(chǎng)，不管是在熱鬧的BD市場(chǎng)，還是在追求未來(lái)的過(guò)程中，如何時(shí)時(shí)刻刻保持冷靜思考，正確把握變局中的時(shí)與勢，不斷建立起足夠深的護城河，才是最關(guān)鍵的。

       PART.

       02

       差異化邏輯：有目標地做加法

       出海之外，榮昌生物在管線(xiàn)推進(jìn)方面，也給國內藥企帶來(lái)參考。

       創(chuàng )新藥的研發(fā)，不只是技術(shù)問(wèn)題，還包括商業(yè)投入的遠見(jiàn)問(wèn)題。在競賽中，除了好的靶點(diǎn)、時(shí)機，好的策略也很重要。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，研發(fā)管線(xiàn)的布局是否合理，是否具有競爭力，決定了公司能走多遠、發(fā)展多大。這正是榮昌生物帶給我們的啟示。

       榮昌生物的管線(xiàn)布局，圍繞腫瘤、自免、眼科三大領(lǐng)域展開(kāi)。管線(xiàn)儲備上，榮昌生物開(kāi)發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，已公開(kāi)的研發(fā)適應癥60多個(gè)。

       1.前瞻性

       榮昌生物持續拓展的管線(xiàn)布局，給予市場(chǎng)的一個(gè)重要啟示，是需要無(wú)時(shí)無(wú)刻保持“前瞻性”。

       回到立項之時(shí)，榮昌生物布局方向大都屬于非熱門(mén)領(lǐng)域。例如，公司大舉下注的ADC，在DS8201火熱之前并不熱鬧；自免賽道因為國內支付能力問(wèn)題，市場(chǎng)規模并不大。

       但現在來(lái)看，榮昌生物的布局，都成了“風(fēng)口”。目前，ADC市場(chǎng)呈現極為火熱的趨勢，因為醫保的支持國內自免賽道處于爆發(fā)時(shí)點(diǎn)。正是前瞻性布局，讓榮昌生物當下具備業(yè)績(jì)爆發(fā)的底氣。

       實(shí)際上，去年以來(lái)公司推進(jìn)的一系列ADC新布局顯示，榮昌生物開(kāi)始再次“領(lǐng)先”：主要圍繞聯(lián)合療法展開(kāi)，與國內不同領(lǐng)域的最強選手強強聯(lián)合。

       例如，榮昌生物牽手的譽(yù)衡生物PD-1，在國內宮頸癌領(lǐng)域是NO.1。目前，兩位選手聯(lián)合療法宮頸癌的2期臨床已獲批，并且已完成首例患者入組工作。

       榮昌生物大力布局聯(lián)合療法并不奇怪，因為這正成為全球ADC研發(fā)的新趨勢。

       “PD-1+化療”是腫瘤聯(lián)合治療的研發(fā)熱門(mén)。作為大號化療的ADC，在邏輯上具有替代傳統化療的可行性。

       2023年，FDA批準了K藥+Padcev用于不耐受鉑類(lèi)化療的尿路上皮癌患者的一線(xiàn)治療，成為全球首 個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

       這預示著(zhù)PD-1+ADC療法的大戰已拉開(kāi)序幕。在這場(chǎng)通往未來(lái)的競爭中，再次前瞻性布局的榮昌生物，無(wú)疑更具想象空間。

       例如，RC48聯(lián)用君實(shí)生物PD-1一線(xiàn)治療尿路上皮癌的3期臨床研究，是目前全球尿路上皮癌一線(xiàn)治療進(jìn)展最快的靶向HER-2的ADC研究，已進(jìn)入到最后的加速階段。

       在去年ASCO年會(huì )上，榮昌生物的最新研究結果顯示該組合療法具有超強戰斗力。

       具體來(lái)看，截至2022年11月18日，顯示確證客觀(guān)緩解率cORR高達73.2%；在HER2高表達（IHC 3+/2+）、低表達（IHC 1+）亞組中，ORR分別為83.3%、64.3%，PFS為9.2個(gè)月，2年總生存率為63.2%。

       也就是說(shuō)，在不同HER2或PD-L1表達情況下，使用RC48聯(lián)合特瑞普利單抗均能取得優(yōu)異的治療效果。若3期臨床保持上述趨勢，RC48聯(lián)合PD-1有可能徹底改寫(xiě)尿路上皮癌目前的臨床治療指南格局。

       另外，在宮頸癌臨床2期研究的初步數據也是顯示，聯(lián)合療法可大幅提高治療有效率，并且安全性可控。

       毋庸置疑的一點(diǎn)是，在PD-1+ADC療法競爭中，占到先機榮昌生物將會(huì )擁有更大的話(huà)語(yǔ)權。

       2.差異化

       榮昌生物管線(xiàn)布局，給予市場(chǎng)的另一個(gè)重要啟示，是需要無(wú)時(shí)無(wú)刻洞察市場(chǎng)，保持“差異化”。

       仔細研究不難發(fā)現，保持前瞻性的同時(shí)，“差異化”是榮昌生物管線(xiàn)布局的主旋律。RC48聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)思路，主要是“重新定義治療手段”。

       例如，在UC領(lǐng)域，雖然K藥+Padcev已經(jīng)搶占先機，但不會(huì )阻礙RC48聯(lián)合療法的崛起。

       兩大聯(lián)合療法的靶點(diǎn)不同，針對的患者群體也不會(huì )完全相同。“K藥+Padcev”組合希望顛覆的是化療；“RC48+ PD-1”組合的思路是，為存在HER-2表達的患者群體帶來(lái)新希望。兩類(lèi)患者群體會(huì )有重疊，但也會(huì )有所差異。

       即便是重疊的患者群體，誰(shuí)是優(yōu)先推薦的治療方案是有待商榷的。因為在安全性方面，“RC48+ PD-1”具有顯著(zhù)優(yōu)勢。

       由于Nectin-4在角質(zhì)形成細胞、汗腺和毛囊中低表達，Padcev可能引起嚴重和致命的皮膚不良反應，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解(TEN)，因此該療法被FDA黑框警告。“RC48+ PD-1”并不存在這一問(wèn)題。

       在總的安全性方面，“RC48+ PD-1”也是更具優(yōu)勢。根據“K藥+Padcev”的3期臨床數據，該聯(lián)合療法3級以上AE發(fā)生率高達56%，“RC48+ PD-1”這一數字為36.6%。這或許是“K藥+Padcev”上市之后，輝瑞/Seagen還要繼續開(kāi)展“RC48+ K藥”3期臨床的原因。

       時(shí)代滾滾向前，創(chuàng )新藥行業(yè)將不斷發(fā)生新的變化，那些藥史留名的，也必定是那些能夠順勢而為、與時(shí)俱進(jìn)的藥企。

       總的來(lái)看，時(shí)刻保持“前瞻性”與“差異性”優(yōu)勢，能夠給榮昌生物帶來(lái)更高的安全邊際。至少，并沒(méi)有那么容易被淘汰出局。

       PART.

       03

       效率邏輯：持續提升投入產(chǎn)出比

       持續地做“加法”，榮昌生物的投入不可避免水漲船高。對于創(chuàng )新藥企來(lái)說(shuō)，這并非問(wèn)題，相反，高投入是“底色”，全球藥企都是如此。

       藥企的核心問(wèn)題，不是花了多少錢(qián)，是如何提升效率、把錢(qián)用在刀刃上，進(jìn)而提高投資回報率。高投入產(chǎn)出效率，也正是榮昌生物留給市場(chǎng)熟知的印象。

       例如，在研發(fā)環(huán)節，禮來(lái)研發(fā)實(shí)驗室2020年發(fā)表在《Nature》上的一項研究顯示：新藥從發(fā)現到上市的平均年限為11.4—13.5年，需要約18億美元的資本化資金成本的投入。

       但實(shí)際上，在2021年榮昌生物累計投入研發(fā)費用17.45億的情況下，已經(jīng)完成兩款重磅藥物成功獲批上市。

       過(guò)去兩年，榮昌生物雖然研發(fā)投入繼續增加，但換來(lái)的是多個(gè)潛力管線(xiàn)3期臨床的積極進(jìn)展，為后續爆發(fā)繼續埋下伏筆。

       再比如，在商業(yè)化環(huán)節，榮昌生物在核心管線(xiàn)首 個(gè)完整的商業(yè)化年度（2022年），就實(shí)現了藥物收入覆蓋市場(chǎng)、銷(xiāo)售和管理費用的成就。當年，榮昌生物收入為7.72億元，市場(chǎng)、銷(xiāo)售和管理費用是7.07億元。

       這并不容易。畢竟，生物科技公司在商業(yè)化早期階段，市場(chǎng)、銷(xiāo)售和管理費用是相對剛性的，需要投入巨大的研發(fā)資金、渠道建設、產(chǎn)業(yè)化基地建設和市場(chǎng)推廣費用，但藥物銷(xiāo)售需要爬坡過(guò)程。

       作為參考，海外的超級明星Biopharma argenx，在重磅藥物艾加莫德首 個(gè)適應癥上市的完整年度，就沒(méi)有達成這一目標。2022年，argenx雖然收入為4.11億美金，但市場(chǎng)、銷(xiāo)售和管理費用達到了4.72億美金。

       但對于創(chuàng )新藥企來(lái)說(shuō)，投入產(chǎn)出比是一個(gè)加速提升的過(guò)程。因為，一旦產(chǎn)品、渠道建設相對穩定，產(chǎn)業(yè)化基地建設完成，雖然研發(fā)投入還在高速增長(cháng)，費用也會(huì )得到控制，加上營(yíng)收持續增長(cháng)，就會(huì )迅速進(jìn)入盈利周期。

       這在argenx身上得到了充分體現。2023年前三季度，argenx營(yíng)收達到8.19億美金，市場(chǎng)、銷(xiāo)售和管理費用只有5.03億美金。

       2024年，榮昌生物也將跟上argenx步伐，在經(jīng)歷產(chǎn)品上市兩個(gè)完整年度的開(kāi)壃拓土之后，投入產(chǎn)出比效率在進(jìn)一步提升。

       一方面，公司的產(chǎn)能、資源配置進(jìn)入成熟期，費用將不會(huì )顯著(zhù)增加。

       日前，在投資者交流會(huì )上，榮昌生物表示，過(guò)去幾年規模增長(cháng)較快的銷(xiāo)售部門(mén)、生產(chǎn)部門(mén)、一些早期研發(fā)部門(mén)、CMC部門(mén)，人員搭建已經(jīng)相對成熟。因此，2024年，規模不會(huì )再很快增加，主打增效，人員的素質(zhì)會(huì )有所提高。

       與此同時(shí)，RC48產(chǎn)能已經(jīng)準備充足，為泰它西普即RC18新建設的車(chē)間已接近尾聲，后續設備及基建投入相對較少。因此，榮昌在產(chǎn)業(yè)化方面的投入，也將得到控制。

       另一方面，榮昌生物的銷(xiāo)售收入會(huì )加速提升。畢竟，隨著(zhù)銷(xiāo)售團隊、渠道的成熟，投入產(chǎn)出比提升是必然事件。榮昌生物也在交流會(huì )上表示，對2024年的銷(xiāo)售充滿(mǎn)信心。

       很顯然，延續持續提升投入產(chǎn)出比趨勢的榮昌生物，必然會(huì )給市場(chǎng)更大的驚喜。而公司如何持續提升效率的邏輯，將是諸多藥企值得參考的地方。

       總結

       對于年輕的中國創(chuàng )新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，理解當下的成功者，才能為下一個(gè)10年找到新的解法。榮昌生物顯然就是一個(gè)值得關(guān)注的樣本。

       榮昌生物的成功，告訴了我們這樣一個(gè)故事：當一家企業(yè)走上商業(yè)化之路后，這家公司能在資本市場(chǎng)獲得多少認同，也就不單單取決于其管線(xiàn)產(chǎn)品研發(fā)水平，而是一次真正的關(guān)于產(chǎn)品、組織等全方位實(shí)力的檢驗。

       木桶能裝多少水，將是由最短的那一塊板決定的。