隨著(zhù)核藥領(lǐng)域的爆火，“醫藥一哥”恒瑞早已按捺不住、毅然入局，連央視《新聞聯(lián)播》都開(kāi)始報道此事。

       近日，天津恒瑞牽頭組建的天津市放射 性藥物創(chuàng )新聯(lián)合體作為天津加快推進(jìn)科技成果轉化的典型案例登上央視《新聞聯(lián)播》。

       事實(shí)上，天津恒瑞成立僅3年多，已經(jīng)在核藥布局方面已多次迎來(lái)重大進(jìn)展，包括取得放射 性藥品生產(chǎn)許可證、推進(jìn)4款核藥進(jìn)入臨床以及獲批籌建依托于天津恒瑞的天津市核素精準診療藥物重點(diǎn)實(shí)驗室等。

       2024年伊始，恒瑞給了核藥市場(chǎng)一個(gè)小“震撼”。

       01

       手握4款臨床核藥產(chǎn)品

       核藥指的是一類(lèi)含放射 性核素，用于醫學(xué)診斷或治療的特殊藥物。在核藥的細分賽道中，RDC（放射 性核素偶連藥物）已經(jīng)脫穎而出。

       RDC藥物從廣義上可以分為抗體靶向的核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶聯(lián)藥物。與ADC相比，RAC相當于將ADC“抗體+連接子+毒素”三部分結構中的毒素替換成為了核素。

       RDC可以通過(guò)將放射 性同位素與直接向癌細胞提供輻射的靶向分子連接起來(lái)，實(shí)現癌癥的精確靶向，顯著(zhù)的增加抗腫瘤功效，同時(shí)減少對健康組織的影響。

       2020年11月26日，恒瑞醫藥全資成立子公司天津恒瑞，成立僅3年多，天津恒瑞已推進(jìn)4款RDC進(jìn)入臨床，包括2款診斷用藥鎵[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治療用藥镥[177Lu]氧奧曲肽注射液、HRS-4357注射液[1]。

       鎵[68Ga]伊索曲肽注射液用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤成人患者PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像，以定位生長(cháng)抑素受體過(guò)表達的原發(fā)腫瘤及其轉移灶，于2023年6月份進(jìn)入III期臨床。

       HRS-9815注射液擬用于成人前列腺癌患者的PSMA陽(yáng)性病灶的PET診斷，于2023年7月份獲批臨床。

       镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是由諾華研發(fā)的一款放射 性精準治療藥物，2017年諾華以39億美元收購獲得，2022年以3類(lèi)仿制化藥申報臨床。目前該藥物在國內已進(jìn)入臨床III期階段，用于治療晚期胃腸胰神經(jīng)內分泌瘤。

       HRS-4357是由恒瑞研發(fā)的一款治療性核藥，用于治療既往接受過(guò)AR通路抑制劑和紫杉烷類(lèi)化療的PSMA陽(yáng)性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，于2023年7月份獲得NMPA批準臨床，目前正在開(kāi)展I期臨床試驗。

       天津恒瑞致力于打造腫瘤診療一體化核素藥物的研發(fā)轉化平臺，上述鎵[68Ga]伊索曲肽注射液與镥[177Lu]氧奧曲肽注射液為恒瑞在核藥領(lǐng)域布局的首對放射 性精準“診療一體化”產(chǎn)品，上市后有望為國內胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤患者帶來(lái)新的治療方案。

       02

       國產(chǎn)核藥迎來(lái)收獲期

       由于存在進(jìn)入壁壘高和行業(yè)集中度高等問(wèn)題，國內的核醫學(xué)起步較晚，直到2023年9月15日，先通醫藥的用于測定阿爾茨海默病和其他認知功能下降成年患者腦內Aβ神經(jīng)炎性斑塊的水平的氟[18F]貝他苯注射液獲得NMPA正式批準，成為國內核醫學(xué)領(lǐng)域近20年首 個(gè)獲批上市的新藥，對我國核醫學(xué)發(fā)展有著(zhù)里程碑般的意義。

       雖然起步較晚，但是近幾年在國內政策支持以及國內研發(fā)水平提高的情況下，國內的核藥發(fā)展迅速，臨床上有多款在研的核藥產(chǎn)品，用于診斷或治療（圖1）。

       圖1 國內部分在研的核藥產(chǎn)品

       數據來(lái)源：藥智數據、各公司官網(wǎng)等公開(kāi)資料

       智核生物的智舒嘉是國內首 個(gè)重組人促甲狀腺激素，可快速提高體內的促甲狀腺激素水平，用于分化型甲狀腺癌患者術(shù)后131I清甲治療和甲狀腺癌患者術(shù)后隨訪(fǎng)期間血清甲狀腺球蛋白（Tg）診斷

       智舒嘉的新藥上市申請已于2022年7月獲CDE受理，目前已經(jīng)在補充資料序列，處于質(zhì)量標準復核階段，即將獲批上市。

       基于此，近期華潤九新與智核生物就智舒嘉獲NMPA批準后的商業(yè)化推廣簽署業(yè)務(wù)合作協(xié)議，華潤九新將獲得智舒嘉在中國甲乳外科市場(chǎng)的獨家市場(chǎng)推廣權益[2]。

       99mTc-3PRGD2是由北京大學(xué)王凡教授領(lǐng)銜的佛山市科技創(chuàng )新團隊所研制的中國首 個(gè)核醫學(xué)腫瘤顯像診斷1類(lèi)新藥，也是國際上第一個(gè)用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑。

       2022年1月7日，在北京大學(xué)醫學(xué)部舉行了99mTc-3PRGD2臨床III期試驗結果發(fā)布會(huì )，大會(huì )報道了99mTc-3PRGD2的臨床III試驗達到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。

       與PET影像技術(shù)相比，SPECT顯像臨床檢測費用大約是PET影像檢測費用的1/10，99mTc-3PRGD2的研制成功將改變核醫學(xué)SPECT/CT影像技術(shù)不能用于腫瘤診斷、分期和療效評價(jià)的技術(shù)現狀和傳統認知，顯著(zhù)降低腫瘤臨床檢查費用，造福廣大群眾。

       氟[18F]阿法肽注射液是由廈門(mén)大學(xué)分子影像暨轉化醫學(xué)研究中心研發(fā)后轉讓給施美康藥業(yè)的靶向αvβ3的PET顯像劑，于2018年9月13日獲批進(jìn)入臨床試驗，用于配合正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET）可用于整合素avb3高表達腫瘤的早期診斷并指導腫瘤精準治療，

       18F-APN-1607是由新旭醫藥研發(fā)的tau蛋白示蹤劑產(chǎn)品，用于阿爾茨海默癥（AD）診斷，于2020年10月份獲批進(jìn)入III期臨床。

       2022年12月份，東誠藥業(yè)購買(mǎi)了新旭醫藥的18F-APN-1607的臨床批件和研發(fā)資料，并獲得該產(chǎn)品在中國大陸地區的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)銷(xiāo)售的獨家權利。

       緊接著(zhù)，2023年12月底，東誠藥業(yè)宣布提前完成18F-APN-1607的臨床III期受試者全部入組，后續將進(jìn)行臨床總結，上市申請等工作。

       先通醫藥自主研制得镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是國內首 個(gè)肽受體放射 性核素療法（PRRT）治療藥物，于2022年3月獲得NMPA的臨床III期試驗批件，隨后8月份首例受試者順利完成隨機入組，并于9月24日順利完成給藥，用于治療神經(jīng)內分泌瘤[3]。

       03

       諾華引領(lǐng)全球核藥研發(fā)“狂潮”

       隨著(zhù)2013年拜耳研發(fā)的鐳233藥物Xofigo獲批上市，核藥正式走進(jìn)大眾視野。

       近幾年隨著(zhù)諾華的Lutathera和Pluvicto的成功，核藥再次引起重視，在產(chǎn)能受限的情況下，Pluvicto在2023年前三個(gè)季度銷(xiāo)售額達到7.07億美元，2023年有望突破十億美元大關(guān)，躋身重磅炸 彈行列。

       諾華預計在解決產(chǎn)能問(wèn)題之后，2024年以后每年至少供應25萬(wàn)劑Pluvicto，銷(xiāo)售峰值將達到20億美元。

       Pluvicto上市不到兩年的時(shí)間就取得如此亮眼的成績(jì)，讓人們不得不感嘆核藥的吸金能力。

       以L(fǎng)utathera、Pluvicto為代表的RDC藥物進(jìn)一步提振了業(yè)界對于核藥的信心，推動(dòng)核藥市場(chǎng)從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

       據不完全統計，截至目前，FDA批準了10個(gè)RDC上市，包括8款PET診斷藥和2款治療藥。

       除了拜耳和諾華外，全球也有很多藥企在從事RDC藥物的研發(fā)，如BMS以41億美金的溢價(jià)收購成立僅三年多的核藥公司RayzeBio[4]。

       目前RayZeBio管線(xiàn)中僅有3款產(chǎn)品，其中進(jìn)展最快、也最受期待的是RYZ101（圖2）。

       RYZ101是一款靶向生長(cháng)抑素受體2（SSTR）的RDC藥物，它選擇了α粒子放射 性同位素錒-225（Ac225）作為核素。

       圖2 RayZeBio的研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：RayZeBio的官網(wǎng)

       與傳統核藥選擇的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA雙鏈斷裂，更好殺滅腫瘤細胞，同時(shí)安全性也可能更好。

       2023年10月份，禮來(lái)也以14億美金溢價(jià)87%收購Point Biopharma進(jìn)軍核藥領(lǐng)域[4]。

       Point也有三款藥物在臨床開(kāi)發(fā)階段，包括PNT2002、PNT2003和PNT2004。PNT2002是一種靶向PSMA放射配體療法，用于激素治療進(jìn)展后的mCRPC患者。PNT2003是一種靶向SSTR放射配體療法，用于治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤患者。PNT2004是一種靶向FAP-放射配體療法，正在進(jìn)行一期FRONTIER試驗用于治療膽管上皮癌和結直腸癌等（圖3）。

       圖3 Point Biopharma的研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：Point Biopharma的官網(wǎng)

       除此之外，羅氏也于2023年9月份與PeptiDream達成一項超10億美金新的多靶點(diǎn)合作與許可協(xié)議，雙方將致力于新型大環(huán)肽-放射 性同位素（peptide-RI）偶聯(lián)物的發(fā)現與開(kāi)發(fā)，由此羅氏進(jìn)入核藥領(lǐng)域[6]。

       PeptiDream是多肽領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)，開(kāi)發(fā)了專(zhuān)有的多肽發(fā)現平臺（PDPS）技術(shù)，通過(guò)構建十萬(wàn)億規模的肽庫，建立自動(dòng)化平臺，可實(shí)現快速（約1個(gè)月）篩選目標化合物，篩選成功率大于95%。

       04

       結語(yǔ)

       與其余藥物相比，核藥有可視化、可定量化和耐藥性表現更佳等優(yōu)點(diǎn)，在國家政策和核藥技術(shù)進(jìn)步等支持下，核藥迎來(lái)了春天。

       國內外有很多藥企布局核藥的研發(fā)，診斷性核藥也在向治療性核藥傾斜，創(chuàng )新性核藥也得到大力發(fā)展，諾華的Pluvicto引領(lǐng)全球創(chuàng )新型RDC藥物的發(fā)展，在資本寒冬里，核藥市場(chǎng)逆勢生長(cháng)。