2024年1月2日，阿斯利康與賽諾菲共同宣布，長(cháng)效單克隆抗體尼塞韋單抗（Nirsevimab）正式獲得中國國家藥品監督管理局批準上市，用于預防新生兒和嬰兒由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道感染（LRTI）。該藥物適用于即將進(jìn)入或出生在第一個(gè)RSV感染季的新生兒和嬰兒，預計將于2024-2025年RSV感染季在中國上市。

       關(guān)于Nirsevimab

       Nirsevimab（商品名：Beyfortus/樂(lè )唯初）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)能夠廣泛應用于新生兒和嬰兒的RSV預防手段，包括足月或早產(chǎn)的健康嬰兒，或有特定健康狀況的嬰兒。2022年11月，Beyfortus獲得歐盟委員會(huì )批準，用于在新生兒和嬰兒的第一個(gè)RSV季節預防RSV下呼吸道疾??；隨后，在2023年7月，基于抗菌藥物咨詢(xún)委員會(huì )（Antimicrobial Drugs Advisory Committee）一致推薦，尼塞韋單抗獲得FDA的批準。目前，尼塞韋單抗在日本及其他多個(gè)市場(chǎng)遞交的上市申請也正在審評之中。

       公司開(kāi)創(chuàng )性地在抗體的Fc結構域引入了YTE突變，讓抗體在人體內的平均半衰期達到60-70天左右，是普通IgG類(lèi)抗體平均半衰期的3倍左右；只需給予單劑量肌肉注射，就能夠從出生直至第一個(gè)RSV季節結束，全程提供持續的預防RSV疾病作用。

       在體外實(shí)驗中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比帕利珠單抗高50倍以上，而在RSV的大鼠肺炎模型里也比帕利珠單抗強9倍。

       Beyfortus的獲批是基于包括MELODY III期，II/III期和IIb期臨床試驗在內的研究結果。根據2022年3月發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》的數據，顯示與單劑安慰劑組相比，Beyfortus用藥150天后，在RSV流行季中因RSV感染所造成需醫療照護的下呼吸道感染發(fā)生率顯著(zhù)降低。ITT（意向治療）群體混合數據顯示，與安慰劑組（N=786）相比，Beyfortus組（N=1564）相對風(fēng)險下降79.5%（避免產(chǎn)生如細支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染的風(fēng)險）。

       在安全性上，與獲批療法Synagis擁有相似的安全性與耐受性，兩組病患的治療伴發(fā)不良反應（TEAE）與治療伴發(fā)嚴重不良反應（TESAE）發(fā)生率類(lèi)似。

       2021年，Melody臨床試驗被Nature Medicine列為“2022年將改變藥物未來(lái)的十大臨床試驗之一”。

       關(guān)于RSV

       RSV是一種極為普遍且具有傳染性的有包膜的RNA 病毒，通常于上呼吸道中開(kāi)始感染，引發(fā)的癥狀易與普通感冒相混淆。由于沒(méi)有特 效的治療藥物，因此雖然有成熟的手段檢測 RSV 病毒，一般情況下醫療機構較少對感染患者進(jìn)行專(zhuān)項病原學(xué)診斷。倘若無(wú)法得到適當治療，則 RSV 患者的上呼吸道感染會(huì )發(fā)展為臨床表現更嚴重的下呼吸道感染，主要表現為毛細支氣管炎或肺炎，并且將可能進(jìn)一步發(fā)展為慢性呼吸系統和肺部疾病。

       RSV 的主要傳播途徑是直接接觸感染者的口鼻分泌物和飛沫傳播。在北半球國家和地區，RSV 的流行存在明顯的流行季，主要集中于11 月至次年2 月的冬季和早春季節。血清流行病學(xué)調查顯示人群抗RSV IgG 抗體陽(yáng)性率在1～6 月齡為71%，隨年齡逐漸上升，在6～12 月齡、1～3 歲、3～6 歲、6～20 歲分別為84%、89%、96%和98%，在20 歲以上達到100%，

       一

       RSV的發(fā)病情況

       RSV 是世界范圍內引起嬰兒急性下呼吸道感染最重要的病毒病原體，也是引起毛細支氣管炎及肺炎的重要原因，據《柳葉刀》估計，2019 年全球5 歲以下兒童中約有3300 萬(wàn)RSV 病毒感染伴隨急性下呼吸道感染癥狀（RSV-ALRTI）病例，并導致其中約 360 萬(wàn)兒童住院以及 10 萬(wàn)兒童死亡；5 歲以下的RSV 感染者疾病負擔重，其中，6 月齡內嬰兒占5 歲以下兒童RSV 下呼吸道感染數的20%、RSV 下呼吸道感染住院數的39%、RSV 下呼吸道感染死亡的46%。

       全球2019 年5 歲以下兒童RSV 相關(guān)疾病及死亡負擔

       在國外來(lái)看，據ERVISS 統計，2020 年出現新冠病毒大流行時(shí)，由于疫情管控，使得RSV 的傳播顯著(zhù)減少。解除管控后，歐洲經(jīng)歷了兩次RSV 大流行，且RSV 的檢測量與陽(yáng)性率均實(shí)現了突破。參考歐洲歷史流行情況，目前RSV 檢測陽(yáng)性率正值上升期，達峰還需一些時(shí)間。

       歐洲哨點(diǎn)醫院RSV 檢測量與陽(yáng)性率

       參考美國歷史流行情況，2022 年初，美國放開(kāi)疫情管控，2022 年度秋冬季的RSV 感染導致的住院率達近五年新高，是2021 年度秋冬季的4.6 倍，系RSV的兩個(gè)亞型的譜系病例數均同時(shí)增加（麻省總醫院GordonAdams等人研究得出），而不是因為RSV 出現了高傳播性的變異毒株。根據2023 年第47 周的數據來(lái)看，目前RSV流行已處于峰值附近。

       美國哨點(diǎn)醫院RSV 感染導致的住院率

       張耀文等人的研究顯示，RSV 在我國的流行特點(diǎn)為：冬春兩季感染發(fā)病高峰期，其余月份散發(fā)，全國范圍內12 月至次年2 月為RSV 流行高峰期。參考歐美疫情后流行的數據，今年冬季我國或迎來(lái)RSV 病毒大流行，其感染峰值將超過(guò)已往。

       二

       RSV的市場(chǎng)

       據灼識咨詢(xún)研究數據顯示，RSV 藥物全球整體市場(chǎng)規模（包括治療藥物及預防藥物），預計將從2020 年的18 億美元增長(cháng)至2030年的128 億美元，年復合增長(cháng)率達到21.4%；其中針對兒童的RSV 藥物預計將從2020 年的18 億美元增至2030 年的117 億美元，將占全球RSV藥物市場(chǎng)的91.1%。

       全球RSV 藥物市場(chǎng)規模（億美元）及年復合增長(cháng)率

       中國RSV 藥物市場(chǎng)預計將自2020 年的520 萬(wàn)美元大幅增至2030年的15 億美元，年復合增長(cháng)率為75.8%，其中針對兒童的RSV 藥物預計約占整個(gè)中國RSV 藥物市場(chǎng)的89.4%。

       中國RSV 藥物市場(chǎng)規模（億美元）及年度復合增長(cháng)率

       三

       RSV的現有防治手段

       治療藥物方面：目前，暫無(wú)已上市的RSV 特 效抗病毒治療藥物，患者主要通過(guò)干擾素、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素療法等進(jìn)行支持性護理及輔助性治療。

       預防藥物方面：1 歲以?xún)鹊膵雰?，在特定條件下，可通過(guò)帕利珠單抗和尼塞韋單抗兩款抗體藥物預防RSV 感染；成人暫無(wú)相關(guān)已上市的RSV 預防類(lèi)藥物。

       疫苗方面：6 個(gè)月內的嬰兒可通過(guò)孕婦在妊娠24-36 周時(shí)主動(dòng)接種輝瑞二價(jià)RSV 疫苗Abrysvo 疫苗來(lái)預防患上RSV 相關(guān)下呼吸道疾??；60 歲及以上人群可通過(guò)接種GSK 的RSV疫苗Arexvy 或輝瑞二價(jià)RSV 疫苗Abrysvo 來(lái)預防因感染RSV 引發(fā)的LRTD；其他年齡階段的人群暫無(wú)相關(guān)已上市的RSV 疫苗。

       全球RSV 藥物市場(chǎng)已上市產(chǎn)品

       四

       RSV的潛力藥物分析

       目前，RSV 藥物市場(chǎng)細分為RSV感染治療類(lèi)藥物市場(chǎng)，RSV 預防類(lèi)藥物市場(chǎng)和RSV 疫苗市場(chǎng)。其中，RSV 感染治療類(lèi)藥物和預防類(lèi)藥物在研進(jìn)展旗鼓相當， RSV疫苗在研管線(xiàn)更加豐富。

       1、RSV 感染治療類(lèi)藥物

       感染治療類(lèi)藥物市場(chǎng)暫無(wú)已上市的特 效抗病毒藥物。

       RSV感染常見(jiàn)治療手段及相關(guān)藥物

       目前，除常用藥物外，針對兒童RSV感染的在研管線(xiàn)中，愛(ài)科百發(fā)AK0529 已提交NDA 注冊申請，進(jìn)展領(lǐng)先；Sisunatovir(RV521)受輝瑞收購，其治療兒童RSV 感染的II期臨床試驗正在進(jìn)行中。針對成人RSV感染的在研管線(xiàn)中，Enanta 的EDP-938/EDP-323處于I、II期臨床研究。

       2、RSV 預防類(lèi)藥物

       預防類(lèi)藥物除兩款抗體藥物外，默沙東的Clesrovimab 已經(jīng)處于III期臨床研究，泰 諾麥博的TNM001 處于II/III期臨床研究，瑞陽(yáng)生物的RB0026 注射液進(jìn)入I期臨床試驗。

       全球處于臨床開(kāi)發(fā)階段的RSV 抗體（截至2023 年10 月）

       3、RSV 疫苗

       目前，兒童RSV 疫苗研發(fā)管線(xiàn)中，研究對象集中于6 月-2 歲齡，歸屬于核心易感人群；成人疫苗研發(fā)管線(xiàn)中，研究對象為60 歲以上群體的疫苗居多，主要因為老年人因免疫系統逐漸退化也易因RSV 感染引起下呼吸道感染，故市場(chǎng)需求相對更高。

       處于臨床階段的RSV疫苗

       葛蘭素史克（GSK）的RSV 疫苗Arexvy于2023 年5 月獲FDA批準上市，用于預防60 歲及以上人群因感染RSV 引發(fā)的LRTD，是全球首 款獲批的RSV疫苗。該產(chǎn)品由RSV融合前（prefusion）F 糖蛋白（RSVPreF3）與GSK 專(zhuān)有的佐劑AS01E 組合而成，已公布的3 期臨床試驗數據顯示：接種Arexvy 疫苗將發(fā)生RSV 相關(guān)LRTD（下呼吸道疾?。┑娘L(fēng)險降低了82.6%，并將發(fā)生嚴重RSV 相關(guān)LRTD的風(fēng)險降低了94.1%。

       同月，輝瑞（Pfizer）研發(fā)的二價(jià)RSV疫苗Abrysvo（RSVpreF，PF-06928316）已獲FDA批準上市，可用于預防60 歲及以上人群出現由RSV 引起的下呼吸道疾病。已公布的3 期臨床試驗數據顯示：RSVpreF疫苗對預防出現至少兩種感染癥狀的保護力為66.7%，對三種或以上感染癥狀的保護力為85.7%。同時(shí)，RSVpreF疫苗安全性良好。

       GSK 和輝瑞已上市RSV 疫苗對比

       除此以外，2023 年10月，GSK 與智飛生物簽署了《獨家經(jīng)銷(xiāo)與聯(lián)合推廣協(xié)議》，約定將GSK 的RSV 老年人疫苗引入大陸地區。此外，雙方還約定GSK 將優(yōu)先成為智飛生物在合作區域內任何RSV 老年人疫苗的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家合作伙伴。