2024年1月9日，衛材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥侖卡奈單抗（商品名：樂(lè )意保/Leqembi）在國內獲批上市，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

       Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是一款靶向腦內β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，2023年1月，美國FDA加速批準leqembi用于治療阿爾茨海默病，2023年7月，FDA宣布在確認臨床療效后，將leqembi轉為完全批準。

       在中國，2023年10月，侖卡奈單抗通過(guò)海南省藥品監督管理局審核落地海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區，定價(jià)每瓶3328元，規格 200 毫克（2 毫升）每瓶。按此價(jià)格，一個(gè)60公斤體重的患者月均治療費用約2.17萬(wàn)元，年治療費用約26萬(wàn)元。本次侖卡奈單抗獲NMPA批準正式進(jìn)入中國，據北京日報報道，該藥上市后預計定價(jià) 2508 元，即一個(gè) 60公斤體重的患者月均治療費用約1.5萬(wàn)元，年治療費用約18萬(wàn)，較此前便宜了四分之一。如果未來(lái)能進(jìn)入醫保，價(jià)格有望進(jìn)一步降低。

       圖片來(lái)源：衛材中國微信公眾號

       首 個(gè)針對病因的AD治療藥物

       阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)退行性腦疾病，會(huì )導致患者智力障礙、精神異常、社會(huì )與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活。

       流行病學(xué)調查顯示，截至2018年，中國60歲以上的人口中，阿爾茨海默病患者有983萬(wàn)人，輕度認知障礙患者有3877萬(wàn)人。而隨著(zhù)我國人口老齡化趨勢加快以及主要心血管疾病及相關(guān)因素流行趨勢增加等多種因素的影響，阿爾茨海默病的患病率和患者數量也呈逐年遞增的趨勢。據估計，到2050年，阿爾茨海默病患者人數將增至4000萬(wàn)人。

       但由于A(yíng)D發(fā)病機制復雜且臨床試驗審核程序非常嚴苛，AD新藥研發(fā)業(yè)界公認失敗率高，被稱(chēng)為藥物研發(fā)“死亡谷”。

       從全球范圍看，2003年NMDA受體抑制劑美金剛獲批后，該領(lǐng)域上市的新藥寥寥無(wú)幾，且爭議頗多。

       2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）在中國獲批，據研究報道GV-971的機理是靶向腦-腸軸，并通過(guò)調節腸道菌群的失衡和減少神經(jīng)炎癥來(lái)提高認知能力。但該藥不少質(zhì)疑，且并未在中國以外的市場(chǎng)獲批。

       在國外，Aβ假說(shuō)是研究的熱點(diǎn)。Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質(zhì)，在正常人的大腦內可以被清除掉。Aβ假說(shuō)認為，在人腦老化的過(guò)程中，由于某些原因導致Aβ分解障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著(zhù)不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內過(guò)度沉積導致神經(jīng)細胞死亡，導致認知功能受損，從而導致AD。

       基于這一假說(shuō)，制藥巨頭展開(kāi)了大量研究。然而，這些試驗療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒(méi)有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。

       2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在3期臨床慘遭失??；

       2017年，默沙東研發(fā)的小分子藥物Verubecestat（MK-8931） 3期臨床宣告失??；

       2022年，羅氏的Gantenerumab 3期臨床研究失??；

       2023年，禮來(lái)宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的3期A(yíng)4研究未達主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       2021年6月，衛材/渤健研發(fā)的Aducanumab（商品名：Aduhelm）獲美國FDA批準，用于治療早期阿爾茨海默病，成為FDA自2003年以來(lái)獲批用于治療阿爾茨海默病的首 個(gè)新藥。但該藥自審批時(shí)就曾爭議不斷，甚至有3位FDA咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準該藥在歐盟上市。而且美國醫保機構嚴格限制了Aduhelm的報銷(xiāo)，銷(xiāo)售業(yè)績(jì)一直慘淡。

       Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是衛材/渤健研發(fā)的第二款Aβ單抗，是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，通過(guò)直接干預阿爾茨海默病致病元兇，直接拮抗聚集的可溶性和不溶性Aβ，從而減少Aβ斑塊。

       與Aduhelm結局不同，Leqembi于2023年7月獲得FDA完全批準，成為FDA批準的第一種也是目前唯一完全獲批的能通過(guò)這一作用機制延緩疾病進(jìn)展、降低認知和功能衰退速度的療法。該藥物目前在美國市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，衛材預計2030年全球銷(xiāo)售額達到70億美元（1萬(wàn)億日元）。

       本次侖卡奈單抗在中國獲批，定價(jià)約18萬(wàn)/年，與海外價(jià)格基本一致，將給國內AD患者帶來(lái)更多治療選擇。

       侖卡奈單抗在中國獲批，是基于包括中國在內的全球大型3期研究Clarity AD。在Clarity AD研究中，侖卡奈單抗達到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結果具有統計學(xué)意義。該藥表現出顯著(zhù)的療效和良好的安全性，用藥3個(gè)月即降低Aβ負荷，主要終點(diǎn)18個(gè)月時(shí)臨床癡呆評分總和（CDR-SB1）下降了27%，其他所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有顯著(zhù)性結果。

       圖片來(lái)源：衛材官網(wǎng)

       更多AD新藥有望在未來(lái)幾年內獲批上市

       除了侖卡奈單抗，還有多款Aβ及其他機制的阿爾茨海默病在研新藥有望在近幾年獲批上市。

       據藥智數據，截至2024年1月1日，全球進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病藥物364個(gè)，近三年有更新的有172個(gè)，靶向Aβ、微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)最多。

       數據來(lái)源：藥智數據

       下面簡(jiǎn)要介紹其中幾款。

       禮來(lái)：多納奈單抗（Donanemab）

       禮來(lái)開(kāi)發(fā)的靶向Aβ淀粉樣蛋白藥物多納奈單抗（Donanemab）被認為有超越侖卡奈單抗的潛力。

       2023年7，禮來(lái)公布了Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整結果，顯示Donanemab可顯著(zhù)減緩早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的認知和功能下降。主要終點(diǎn)指標(iADRS)顯示donanemab延緩了認知功能下降達35%，關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標（臨床癡呆評分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36%，數字上看優(yōu)于侖卡奈單抗的27%。不過(guò)兩項試驗設計不同，不能直接比較。而且多納單抗的臨床試驗中有3名患者出現了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 （ARIA），隨后死亡。目前，禮來(lái)已在美國和中國提交多納奈單抗的新藥上市申請并獲得受理，很可能成為繼侖卡奈單抗之后的第二個(gè)Aβ單抗。

       恒瑞：SHR-1707

       恒瑞團隊研發(fā)的Aβ單抗是國內首 款自研的抗Aβ單抗，于2022年3月進(jìn)入Ib期臨床試驗。SHR-1707于2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )展示的最新研究結果整體表現符合預期。

       除了抗淀粉樣蛋白藥物，還有很多新機制的在研新藥顯示出治療AD的潛力。

       禮來(lái)：Remternetug

       Remternetug是一款下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個(gè)氨基酸的焦谷氨酸修飾，也處于3期臨床開(kāi)發(fā)階段。在2023年AD/PD 會(huì )議發(fā)布的報告顯示，remternetug用以治療輕度認知功能障礙或輕至中度阿爾茨海默病患者的多中心、隨機、雙盲1期臨床試驗取得積極結果，中期分析結果顯示remternetug可快速且穩定地清除淀粉樣斑塊。

       渤健/Ionis：BIIB080

       BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在靶向微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的產(chǎn)生。藥物通過(guò)與編碼tau蛋白的mRNA結合，導致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。

       在2023年10月舉辦的第 16 屆阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)會(huì )議上，渤健公布了BIIB080的1b期試驗臨床積極結果。分析顯示，接受該療法患者展現認知下降改善的趨勢。根據此積極結果，渤健已啟動(dòng)相關(guān)CELIA臨床2期試驗。

       通化金馬：琥珀八氫氨吖啶片

       2023年9月，通化金馬發(fā)布公告稱(chēng)，旗下琥珀八氫氨吖啶片用于治療輕、中度阿爾茨海默病的3期臨床試驗已完成揭盲和主要數據的統計分析，達到主要終點(diǎn)達到；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應的發(fā)生率均低于兩個(gè)對照組。琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

       近兩年大熱的GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域“大殺四方”，在A(yíng)D領(lǐng)域也顯示出治療潛力。

       目前已有研究發(fā)現，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著(zhù)千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，意味著(zhù)GLP-1也可以在A(yíng)D領(lǐng)域展現出治療潛力。

       例如，諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。根據2023年AD/PD國際會(huì )議展示的II期ELAD研究結果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進(jìn)程中出現的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認知能力下降較慢。

       2021年，諾和諾德啟動(dòng)了司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗，初步試驗結果預計在2025年產(chǎn)生。

       國內藥企，天境生物/石藥集團的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、北京質(zhì)肽生物的GLP-1受體激動(dòng)劑ZT002阿爾茨海默病適應癥已獲得臨床試驗默示許可。

       2023年收獲首 個(gè)上市藥物的CRISPR基因編輯，也在阿爾茨海默病領(lǐng)域展現潛力。在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議上，兩項獨立的研究探討了基因如何增加患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，以及編輯基因如何降低風(fēng)險或保護大腦免受淀粉樣蛋白堆積的影響。

       第一項研究來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Subhojit Roy實(shí)驗室。該實(shí)驗室正在開(kāi)發(fā)一種針對淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的基因編輯策略。研究人員發(fā)現用CRISPR治療減少了β淀粉樣斑塊和相關(guān)炎癥標志物的數量。他們還看到了神經(jīng)保護APP產(chǎn)品的增加。而且最重要的是，他們糾正了老鼠的行為和神經(jīng)系統功能缺陷，且沒(méi)有在正常小鼠身上觀(guān)察到任何不良副作用。

       另一項研究來(lái)自阿姆斯特丹杜克大學(xué)教授，其主要候選藥物已被發(fā)現能在阿爾茨海默病患者的人類(lèi)誘導多能干細胞衍生的微型大腦和人源化小鼠模型中“顯著(zhù)降低”APOE-e4水平，且不改變其他中性或保護性APOE變體。

       AD治療還有很多挑戰

       侖卡奈單抗在臨床試驗中觀(guān)察到的認知衰退減緩是顯著(zhù)但微小的，并且該藥物不會(huì )阻止疾病進(jìn)展。

       而且此藥的效果也伴隨著(zhù)副作用。超過(guò)五分之一的服藥患者出現腦腫脹或出血，其余患者沒(méi)有上述癥狀，但有時(shí)會(huì )出現頭痛、視力障礙和意識模糊。值得重視的是有五人出現大面積腦出血，三位服用抗凝血藥物的患者在試驗臨床試驗期間死亡，刊登在新英格蘭雜志的論文顯示死亡可能和同時(shí)服用抗凝血藥物有關(guān)。

       另外，侖卡奈單抗在美國市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，國內約為18萬(wàn)元/年。

       不過(guò)侖卡奈單抗的獲批仍然可喜可賀，這是自1984年Aβ被確認為AD的獨特病理標志后，首 個(gè)獲得多個(gè)監管機構認可的新藥，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的曙光。未來(lái)隨著(zhù)更多新興療法進(jìn)入這一領(lǐng)域，攻克阿爾茨海默病也并非不能實(shí)現。