在不眠之夜輾轉反側的人都知道，長(cháng)期睡眠不足會(huì )大大影響我們的工作和生活狀態(tài)。以往的研究表明，睡眠不足與老年人認知能力下降有關(guān)，被認為是阿爾茨海默病 (AD) 的危險因素，但其潛在機制仍不清楚。
在一項來(lái)自美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的研究中，研究人員使用不同的基因小鼠模型來(lái)研究睡眠不足的影響，這些模型在大腦中過(guò)量產(chǎn)生淀粉樣蛋白沉積物。實(shí)驗發(fā)現，睡眠不足可能會(huì )降低大腦中的免疫細胞功能，從而導致認知能力下降。該研究題為“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”，發(fā)表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE雜志。
來(lái)源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
不規則的睡眠模式與患神經(jīng)退行性疾病相關(guān)癡呆等疾病有關(guān)。睡眠不足已被證明會(huì )影響記憶鞏固、大腦廢物清除以及炎癥的神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)變化。該團隊以往的研究發(fā)現，小鼠和人類(lèi)的急性睡眠剝奪會(huì )導致腦間質(zhì)液和腦脊液 (CSF) 中的兩種蛋白質(zhì)在數小時(shí)內迅速增加，這兩種蛋白質(zhì)構成了最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性癡呆的關(guān)鍵病理特征—阿爾茨海默氏病 (AD)。
此外，小鼠長(cháng)期睡眠不足會(huì )增加小鼠大腦中的淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊。這有力地表明，生命早期的睡眠不足可能會(huì )引發(fā)大腦中的病理機制，從而加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)作和進(jìn)展。
最近發(fā)現，小膠質(zhì)細胞中表達的幾種免疫調節基因的變異體，包括 2 型骨髓細胞表達的觸發(fā)受體 (TREM2)，會(huì )增加患 AD 的風(fēng)險。因此，作者研究了慢性睡眠剝奪是否影響野生型 (WT) 小鼠和淀粉樣蛋白斑沉積 5xFAD 小鼠的小膠質(zhì)細胞功能，并且進(jìn)一步研究 TREM2 作為 AD 病理學(xué)中的關(guān)鍵免疫調節成分是否是必需的。
作者首先探究了慢性睡眠剝奪對 Aβ 斑塊病理學(xué)的影響，當小鼠 2.5 個(gè)月大時(shí)大腦中開(kāi)始出現 Aβ 斑塊，睡眠剝奪實(shí)驗就開(kāi)始，并持續超過(guò) 6 周，之后對小鼠進(jìn)行安樂(lè )死，以研究大腦中早期斑塊沉積的變化。結果發(fā)現，睡眠剝奪的小鼠睡眠百分比和睡眠時(shí)間長(cháng)度都在下降。此外作者發(fā)現，長(cháng)期睡眠剝奪增加了小分子X(jué)34染色的纖維狀Aβ斑塊和總體免疫陽(yáng)性Aβ斑塊。免疫陽(yáng)性 Aβ 斑塊積累的增加僅存在于睡眠剝奪的5xFAD/T2 CV小鼠中，而在TREM2功能喪失的小鼠中未發(fā)現。
來(lái)源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
總之，這些發(fā)現表明，正常的 TREM2 功能對于調節 5xFAD 小鼠模型中的 Aβ 沉積非常重要，并且 TREM2 是睡眠剝奪對淀粉樣蛋白沉積的影響所必需的。
作者接下來(lái)通過(guò)檢查反應性和穩態(tài)小膠質(zhì)細胞標記物的變化來(lái)研究睡眠剝奪是否影響小膠質(zhì)細胞功能。結果發(fā)現，睡眠剝奪后，表達 P2RY12和 TMEM119的穩態(tài)小膠質(zhì)細胞群顯著(zhù)減少。睡眠剝奪的小鼠中小膠質(zhì)細胞溶酶體和反應性小膠質(zhì)細胞標記物增加，表明睡眠剝奪會(huì )導致小膠質(zhì)細胞功能降低?？傮w而言，這些發(fā)現表明，無(wú)論是否存在A(yíng)β斑塊，TREM2 都需要促進(jìn)小膠質(zhì)細胞表型功能失調，以應對慢性睡眠剝奪。
來(lái)源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
由于作者觀(guān)察到睡眠剝奪引起的淀粉樣蛋白斑塊負擔增加以及 CD68 +小膠質(zhì)細胞增加以及這些細胞中纖維狀 Aβ 的增加，作者假設小膠質(zhì)細胞介導的 Aβ 降解可能會(huì )受損并且無(wú)法應對細胞需求由睡眠不足引起的代謝壓力引起。為了解決這一假設，作者使用透射電子顯微鏡研究了溶酶體形態(tài)，發(fā)現長(cháng)期睡眠剝奪會(huì )導致溶酶體增大。
此外，在缺乏 Aβ 斑塊的情況下，睡眠剝奪是損害小膠質(zhì)細胞溶酶體功能的主要代謝應激源，這也可能導致無(wú)法處理和排泄底物的神經(jīng)元的額外負擔，特別是在小膠質(zhì)細胞功能失調的情況下。
來(lái)源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
作者最后又分析腦脊液來(lái)進(jìn)一步研究睡眠不足是否導致蛋白質(zhì)組的整體變化，以確定在存在或不存在 Aβ 斑塊的情況下與睡眠和 TREM2 基因型相關(guān)的變化獨特或相似的蛋白水解過(guò)程。結果發(fā)現，盡管 TREM2 或β -淀粉樣前體蛋白 (APP) 等其他遺傳因素可能補償或影響睡眠剝奪引發(fā)的特定途徑，但睡眠不足最終會(huì )導致代謝功能障礙。
總之，該研究結果表明，慢性睡眠不足在調節小膠質(zhì)細胞炎癥和代謝反應以及大腦中 Aβ 斑塊負擔方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。這項研究提出了有關(guān)繪制疾病進(jìn)展早期變化的重要問(wèn)題，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2 和小膠質(zhì)細胞反應性之間存在相互作用。
根據梅奧診所的數據，估計有 25% 患有輕度至中度疾病的人睡眠受到干擾，而當病情嚴重時(shí)，估計有 50% 的人存在睡眠問(wèn)題?？梢?jiàn)充足的睡眠有多重要，2024年才剛剛開(kāi)始，祝愿大家都能夠有充足的睡眠，健康的身體！
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