導讀：80%的罕見(jiàn)病,有望依靠基因療法解決

       在人類(lèi)幻想世界中，戰勝疾病、科幻進(jìn)化的最終手段往往都來(lái)自“基因”，自1996年人類(lèi)歷史上第一只克隆生物克隆羊多利誕生之后，包括《千鈞一發(fā)》《第六日》等電影作品的推出，讓基因技術(shù)類(lèi)科幻片迎來(lái)了屬于自己的小高潮，也讓大眾對基因技術(shù)這個(gè)全新技術(shù)有了意想層面的認識。

       但誰(shuí)曾想，短短十數年間的科學(xué)技術(shù)發(fā)展，基因療法早已不再是想象中的技術(shù)，而是逐漸走入了我們的現實(shí)生活，開(kāi)始服務(wù)于各種“罕見(jiàn)病新藥”研發(fā)。

       80%的罕見(jiàn)病

       有望依靠基因療法解決

       據參考資料顯示，約80%罕見(jiàn)病是源于基因缺陷而導致的遺傳病，其中單基因病比例最高。而所謂基因療法，是指利用載體將遺傳物質(zhì)引入靶細胞，通過(guò)糾正或補充缺陷基因來(lái)治療或預防疾病，而該項技術(shù)的最好應用場(chǎng)景又正是單基因疾病。

       兩者匹配之下，基因療法與罕見(jiàn)病恰好相得益彰，基因療法成為了罕見(jiàn)病治療的全新力量。

       另外，由于在目前已知的7000多種罕見(jiàn)病中，超過(guò)95%的疾病并無(wú)FDA批準的針對性藥物，常規治療方法多是對癥治療與替代治療，但這些方法只能緩解癥狀，并不能根治病因，且可能還伴隨一定程度的副作用和風(fēng)險。如血友病的凝血因子治療、DMD的糖皮質(zhì)激素治療等等。所以，最終導致罕見(jiàn)病臨床上對病因調控類(lèi)型藥物的需求長(cháng)期存在，相關(guān)的支付意愿也相對較高。

       基因療法的出現，不同于傳統小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調控，其可以在DNA或mRNA水平上對致病基因進(jìn)行修正從而達到治療效果，既克服傳統小分子和抗體的不足，對于致病基因清晰的罕見(jiàn)病幾乎可以做到，將癥狀治療完全轉變成為病因治療，一勞永逸，應用空間巨大，對于罕見(jiàn)病治療更是具有“劃時(shí)代”意義。

       50%在研基因療法

       治療領(lǐng)域為罕見(jiàn)病

       雖不能說(shuō)基因療法只能應用于罕見(jiàn)病領(lǐng)域，畢竟腫瘤、代謝、慢病領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始出現了基因療法的具體應用，未來(lái)的基因療法甚至大概率將與生活中的常規疾病結合，比如前段時(shí)間，FractylHealth展示的其“Rejuva基因治療平臺”的臨床前研究成果，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體實(shí)現“一次給藥持久減重”，單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續司美格魯肽治療的21%數據。

       但是，以目前基因療法的治療領(lǐng)域分布來(lái)看，非罕見(jiàn)病領(lǐng)域所占的比例有限，目前仍主要以罕見(jiàn)病與罕見(jiàn)腫瘤亞型為主，在所有全球985項基因療法研究中，罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域有485項，占比49.23%，這還是不包含罕見(jiàn)病腫瘤目錄中罕見(jiàn)腫瘤亞型的基礎上，如果將罕見(jiàn)腫瘤歸入其中，占比還會(huì )進(jìn)一步提升。

       同時(shí)，由于罕見(jiàn)病遺傳特性，導致絕大多數罕見(jiàn)病會(huì )在兒童階段發(fā)病，兒童病癥表現明顯，而無(wú)論FDA還是CDE，對于兒童罕見(jiàn)病都擁有各自的突破性療法機制、有限審評機制。對于藥企，尤其是部分biotech企業(yè)而言，選擇兒童罕見(jiàn)病適應癥一定程度上可以享受管線(xiàn)加速的優(yōu)勢，積極性大幅上漲。

       90%的上市基因療法

       適應癥為“罕見(jiàn)病”

       2023年，美國FDA批準新藥中，包含了5款全新的基因療法，且其中4款亦選擇了罕見(jiàn)病領(lǐng)域，分別是針對鐮狀細胞?。⊿CD）的Casgevy與Lyfgenia、針對A型血友病的Roctavian以及針對杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的Elevidys；

       2017至今，歷史獲批的10款基因療法中，更是有9款是針對的罕見(jiàn)病領(lǐng)域；

       數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       并且，隨著(zhù)全球醫學(xué)界對基因治療的重視程度加深，以及科學(xué)水平的持續上漲，越來(lái)越多值得慶賀的成果面世，極大地鼓勵了醫藥研發(fā)的熱情。

       2012年，歐洲藥品管理局EMA批準了全球第一款AAV療法Glybera上市；

       2016年，FDA發(fā)布6大新指南，全力推動(dòng)基因治療；

       2017年，FDA才首次向AAV療法敞開(kāi)上市之門(mén)，諾華Luxturna被批準用于雙等位基因RPE65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良；

       2022年，FDA首次批準了3款基因療法上市，驗證了全力推動(dòng)基因治療的最初設想；

       2023年，FDA全年共批準了5款基因療法，創(chuàng )歷史新高；

       當罕見(jiàn)病新藥臨床需求越來(lái)越迫切，當基因治療藥物獲批數量一年比一年多，當罕見(jiàn)病與基因治療的匹配度越來(lái)越高，罕見(jiàn)病治療或許也將借此開(kāi)啟一個(gè)全新的基因治療時(shí)代。

       兩大策略

       基因回補與基因編輯同步進(jìn)行

       而一般情況下，罕見(jiàn)病的基因治療大致策略可分為兩者，一者是針對由特定基因缺陷引起的疾病，可通過(guò)遞送缺失功能基因的正常版本來(lái)糾正，簡(jiǎn)稱(chēng)“基因回補”；二者是針對由錯誤折疊的毒性蛋白引起的疾病，可以通過(guò)遞送基因編輯工具對突變基因進(jìn)行敲除或糾正，簡(jiǎn)稱(chēng)“基因編輯”。

       在體基因治療的兩種策略

圖片來(lái)源：《罕見(jiàn)病的基因治療研究進(jìn)展》

       目前，基因回補最常見(jiàn)的即“基因遞送技術(shù)”，常用的病毒載體包括腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體和腺病毒載體三種，各自均有相對應的優(yōu)缺點(diǎn)，腺病毒載體（AVV）應用較廣泛，也是最有望為罕見(jiàn)病患者帶來(lái)根治性新藥的一種。至于基因編輯則目前主要作為部分致病基因過(guò)大，超出病毒載體載限的進(jìn)階技術(shù)，近年來(lái)發(fā)展迅速。

       四大領(lǐng)域

       罕見(jiàn)病基因療法應用最廣泛

       憑借基因療法在部分領(lǐng)域高轉導效率等因素，據藥智數據顯示，79項目活躍管線(xiàn)（近一年有臨床進(jìn)展）中，血液系統、神經(jīng)系統、肌肉骨骼與眼科罕見(jiàn)病領(lǐng)域是目前基因治療應用最多的領(lǐng)域。

       血液病領(lǐng)域

       在FDA已獲批的10種基因療法中，有一半是針對的血液系統疾病，包括Roctavian（血友病A）、Hemgenix（血友病B）、Zynteglo（β-地中海貧血）、Lyfgenia（SCD）與Casgevy（TDT/SCD），基因遞送與基因編輯兩類(lèi)均有涉及。

FDA批準的血液罕見(jiàn)病領(lǐng)域新藥與其技術(shù)類(lèi)型

數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       其中，最值得注意的是，FDA同一天獲批，針對同一適應癥的兩款不同的新藥Lyfgenia與Casgevy，一款采用的是傳統基因遞送技術(shù)，另一個(gè)卻是全球第一個(gè)CRISPR基因編輯療法（曾經(jīng)的諾貝獎得獎技術(shù)），完全不同的兩種策略方式被FDA放在一起對比，既是對兩種技術(shù)的認可，也展現了其多基因療法的開(kāi)明態(tài)度。

       Lyfgenia：使用慢病毒將增強型β珠蛋白嵌入患者自身造血干細胞基因組中，持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q），從而減少VOE的發(fā)生。

       Casgevy：是利用CRISPR技術(shù)對BCL11A基因敲除，使得造血干細胞中γ珠蛋白的表達上調，β珠蛋白表達下降，從而產(chǎn)生胎兒血紅蛋白HbF。

       神經(jīng)系統疾病

       據參考資料內容顯示，大約60%的單基因病最終都會(huì )導致神經(jīng)系統癥狀，截止目前很多引發(fā)神經(jīng)系統疾病的基因突變類(lèi)型基本得以確認。

       而基因載體遞送技術(shù)，可通過(guò)一次給藥將治療基因轉入神經(jīng)元或其他神經(jīng)細胞中，且具有長(cháng)期療效，在中樞神經(jīng)系統疾病的治療中有很大的優(yōu)勢，如利用AAV遞送到帕金森病患者大腦中的芳香氨基酸脫羧酶就可持續表達4年，而在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中則可持續表達15年。

數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       在FDA批準的10款基因療法中，2022年獲批用于活動(dòng)性腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良的SKYSONA就是唯一一款用于神經(jīng)系統疾病的基因療法，其利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進(jìn)行體外轉導，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中，從而盡可能地保留神經(jīng)功能，包括保留運動(dòng)功能和溝通能力。

       神經(jīng)肌肉疾病

       在罕見(jiàn)病領(lǐng)域中有很大一部分的疾病屬于神經(jīng)肌肉病，其主要影響神經(jīng)肌肉單元的一個(gè)或多個(gè)組成部分，包括運動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌兩個(gè)部分。最顯著(zhù)的例子就是杜氏肌營(yíng)養不良癥和脊髓性肌肉萎縮癥。

       同時(shí)，由于這類(lèi)神經(jīng)肌肉疾病大多具有明確的遺傳缺陷和單基因病性質(zhì)，使得基因治療成為該領(lǐng)域被寄予厚望的治療方法。

FDA批準的“神經(jīng)肌肉罕見(jiàn)病”新藥

數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       以I型脊髓性肌萎縮（SMA）為例，其是SMN1基因異常所致的新生兒急性致命性神經(jīng)肌肉疾病中，利用可穿越血腦屏障的AAV9載體，以靜脈注射的方式將攜帶的SMN1基因遞送給SMA嬰幼兒，使受試患兒的生存時(shí)間大大延長(cháng)，運動(dòng)功能也得到改善。

       2019年批準的Zolgensma與2023年批準的Elevidys，就是FDA唯二批準用于神經(jīng)肌肉罕見(jiàn)病治療的基因療法。

       視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病

       據參考資料顯示，生理狀態(tài)下，血視網(wǎng)膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系統相對獨立，因此采用視網(wǎng)膜下注射AAV的方式局部遞送目的基因入細胞，可有效避免抗原誘發(fā)的炎癥免疫反應，是基因治療視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病的一大優(yōu)勢。

FDA批準的“視網(wǎng)膜及視神經(jīng)罕見(jiàn)病”新藥

數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       2017年，FDA歷史第一款獲批上市的基因治療藥物L(fēng)uxturna，就是針對的雙等位基因RPE65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良，其通過(guò)視網(wǎng)膜下注射的方式遞送AAV載體中的人類(lèi)RPE65基因的正確編碼序列到視網(wǎng)膜色素上皮，實(shí)現真正意義上的“重見(jiàn)光明”。

       加速趕超

       國內罕見(jiàn)病基因療法研發(fā)火熱

       與海外相比，我國罕見(jiàn)病基因治療起步較晚，現階段罕見(jiàn)病基因療法管線(xiàn)僅有美國的1/3左右，且多數基因療法尚處于臨床前期，但由于我國較大的患者基數，大量基因療法基礎研究的進(jìn)步與相關(guān)人才爆發(fā)，我國罕見(jiàn)病基因治療的發(fā)展速度遠高于全球平均水平，截至目前，基因療法的臨床試驗數量?jì)H次于美國，增速全球第一。

數據來(lái)源：藥智數據

       政策上，國家藥品監督管理局已經(jīng)針對基因療法形成了由法律法規、管理制度與指南文件組成的初步完善的審批流程和監管體系，且藥品審評中心還多次發(fā)布了基因治療的相關(guān)指導文件，例如2021年12月的《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》等，對國內基因治療的支持態(tài)度明顯，推動(dòng)作用巨大。

圖片來(lái)源：至善唯新、金斯瑞

       藥品研發(fā)方面，據藥智數據顯示，截至目前國內原研的基因療法共有80余款管線(xiàn)進(jìn)入了臨床階段，其中近一年活躍的臨床III期管線(xiàn)有3款，分別是朗昇生物的LX-101、諾思蘭德生物的VM-202、信致醫藥的BBM-H901，活躍II期管線(xiàn)則相對較多，共計14款，其中絕大多數適應癥均圍繞罕見(jiàn)病與眼科疾病布局，基本符合基因治療的根本特性，如包括血友病、β地中海貧血以及老年性黃斑變性。

近一年國內原研活躍基因療法（部分）

數據來(lái)源：藥智數據

       按照目前國內基因治療的發(fā)展速度，很難想象未來(lái)5-10年，會(huì )有多少相關(guān)研究得以落地，相關(guān)藥品得以上市，趕超海外市場(chǎng)或許并非遙不可及。

       結語(yǔ)與展望

       基因治療作為一種新興的治療手段，原則上有望解決所有單基因病的治療困境，而作為單基因病集中地的罕見(jiàn)病領(lǐng)域則也最有望取得率先突破。

       目前來(lái)講，基因遞送技術(shù)已經(jīng)被應用于多項罕見(jiàn)遺傳病的臨床試驗，涵蓋眼病、血液病、神經(jīng)系統疾病等多個(gè)領(lǐng)域，AAV作為當下最安全、長(cháng)效的病毒載體，是治療罕見(jiàn)單基因病最被寄予厚望的平臺，有望在未來(lái)5—10年里全面爆發(fā)。另外，基因編輯技術(shù)的應用愈發(fā)熟練，技術(shù)走向了成熟，也使原有因致病基因過(guò)大，超出病毒載體的包裝限制而不能運用基因遞送方法治療的疾病得到了突破性進(jìn)展，第一款基因編輯療法Casgevy獲批上市不僅拉開(kāi)了基因治療的新序幕，后續TALEN/ZFN/堿基編輯等基因編輯技術(shù)也在迅速發(fā)展中，前途不可限量。

       但是，基因治療作為一種復雜療法，要想應用至臨床來(lái)治療更多更廣泛的遺傳性罕見(jiàn)病，尚存在諸多問(wèn)題亟待解決，如改善整合基因載體和脫靶效應帶來(lái)的遺傳毒性、控制靶基因體內的表達量維持在有效治療疾病水平、在不降低其活性的基礎上延長(cháng)半衰期、解決倫理問(wèn)題和高昂的治療費用等。

       在這些方面，全球基因療法的研發(fā)企業(yè)和CDMO企業(yè)也在積極布局，從研發(fā)與技術(shù)上、從工藝端，應對工藝難點(diǎn)，降低工藝成本和偏差，如博騰股份旗下的博騰生物，作為細胞與基因治療CRO+CDMO公司，可以提供基因編輯CRO服務(wù)與質(zhì)粒和AAV相關(guān)CDMO服務(wù)，已投入運行的10條病毒載體線(xiàn)可完全滿(mǎn)足基因治療產(chǎn)品的臨床期與商業(yè)生產(chǎn)需要。

       前路漫漫亦燦燦，唯愿更多有識之士能共同努力，為更多罕見(jiàn)病患者的基因治療需求奮斗終生，讓更多幻想能成為現實(shí)。

       參考資料：

       宣建偉,孫巧.中國罕見(jiàn)病藥物經(jīng)濟學(xué)評估適用模型與支付閾值參考標準探討[J].國際藥學(xué)研究雜志,2019(9).

       李玉歡，李偉.罕見(jiàn)病的基因治療研究進(jìn)展.《罕少疾病雜志》，2023（3）

       桂怡婷，李強，桂永浩.罕見(jiàn)病的基因治療應用與展望.《臨床兒科雜志》.2020（10）

       基因療法在罕見(jiàn)病上的應用，勁帆生物，2023-03-31

       百億罕見(jiàn)病市場(chǎng)，基因療法或為破局之道，同寫(xiě)意，2023-04-12