MNC巨額并購資產(chǎn)正在趕KPI，殺瘋了。

       12月7日，艾伯維宣布以每股45美元價(jià)格現金收購專(zhuān)注于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的生物技術(shù)公司Cerevel Therapeutics，以囊獲Cerevel治療精神分裂癥、帕金森病以及情緒障礙等多種疾病的潛力候選藥物 ，總體價(jià)格約為87億美元。

       12月22日，BMS宣布以每股330美元現金收購中樞神經(jīng)系統藥物制造商Karuna Therapeutics，瞄準Karuna旗下進(jìn)入FDA審評程序的精神分裂癥藥物KarXT（機構預測潛在銷(xiāo)售峰值高達60億美元），交易價(jià)值為140億美元。

       同月發(fā)生的兩大并購案，雖然明面上沒(méi)有任何關(guān)系，卻在暗面有著(zhù)千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，因為他們都劍指一個(gè)方向——中樞神經(jīng)系統（CNS）新藥領(lǐng)域，兩大巨頭在未來(lái)大概率將形成正面沖突。

       01

       巨頭收入囊中的資產(chǎn)有何特點(diǎn)？

       在艾伯維、BMS各自的一項收購中，我們能夠明顯發(fā)現：Cerevel與Karuna進(jìn)度最快的核心管線(xiàn)Emraclidine、KarXT均指向精神分裂癥，兩者將在未來(lái)展開(kāi)激烈的競爭。

       值得注意的是，兩項交易的價(jià)值分布有所差異，雖然MNC收購Karuna的價(jià)格較Cerevel更高，但Karuna公司大部分價(jià)值都集中在KarXT這款已經(jīng)進(jìn)入FDA審評階段的商業(yè)化產(chǎn)品；而Cerevel的價(jià)值分布分散幾大臨床資產(chǎn)上，有平臺型交易的特征。

       1）Cerevel

       說(shuō)起來(lái)Cerevel的誕生歷史頗為有趣，其是從輝瑞剝離而出、貝恩資本出資接受而成立，公司處于臨床階段的資產(chǎn)分別包括：精神分裂癥&阿爾茨海默癥在研藥物Emraclidine（II期）、帕金森癥在研藥物Tavapadon（III期）、癲癇在研藥物Darigabat（II期）。

       幾條管線(xiàn)中，又以Emraclidine備受關(guān)注，其有潛力成為治療精神分裂癥的Best in class療法。早在2022年12月公布的Emraclidine精神分裂癥Ib期臨床顯示：Emraclidine展現具備統計學(xué)意義的療效與安全性，支持口服一天一次，不需要劑量滴定，不良反應發(fā)生率為52% vs 52%；競品KarXT在EMERGENT-1試驗中AE率為54% vs 43%，口服一天兩次且需要劑量滴定。

       Cerevel進(jìn)度最快的資產(chǎn)為T(mén)avapadon，有望成為全球首 創(chuàng )的D1/D5選擇性部分激動(dòng)劑，其在二期主要臨床終點(diǎn)改善運動(dòng)機能中表現積極，未來(lái)有望成為早期帕金森病單一療法和晚期帕金森病輔助療法；另一項癲癇藥物Darigabat，也將在2024年中期讀出二期數據。

       艾伯維對其的收購在2024年中才能完成，這也是留了一手的表現，等待幾項關(guān)鍵臨床的結果再最終做決定。

       Cerevel Therapeutics和艾伯維神經(jīng)學(xué)管線(xiàn)對比（圖源：艾伯維官網(wǎng)）

       2）Karuna

       Karuna處于臨床階段的資產(chǎn)有兩款，一款為已經(jīng)申報上市的精神分裂癥復方藥物組合KarXT（通過(guò)兩款老藥有效藥物成分的組合），另一款為T(mén)RPC4/5抑制劑KAR-2618；不過(guò)，KAR-2618是從Goldfinch Bio囊獲而來(lái)，也就是說(shuō)公司目前核心自研產(chǎn)品僅有KarXT。

       目前，Karuna已經(jīng)向FDA遞交了KarXT治療成人精神分裂癥的上市申請，該申請的PDUFA日期為2024年9月26日，如若順利，KarXT將成為數十年來(lái)全新機制的精神分裂癥療法。

       另外，KarXT還在進(jìn)行多項適應癥探索，包括精神分裂癥輔助治療、阿爾茨海默癥等，最快要在2025年后讀出數據。

       02

       腫瘤、自免之后的潛在第三大藥物市場(chǎng)：CNS

       在今年Evaluate評選出最有價(jià)值的在研新藥TOP10榜單中，令人意外的莫過(guò)于頭名被默沙東治療罕見(jiàn)病肺動(dòng)脈高壓的Sotatercept拿到頭名，而最火熱的腫瘤、自免領(lǐng)域藥物則是分別僅拿到了兩個(gè)、一個(gè)席位。

       中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病藥物憑借著(zhù)禮來(lái)阿爾茨海默癥新藥Donanemab、Karuna精神分裂癥藥物KarXT的上榜占有兩個(gè)席位，與腫瘤、代謝并駕齊驅成為上榜藥物最多的疾病領(lǐng)域，彰顯其黑馬潛力。

       （圖數據來(lái)源：Evaluate）

       實(shí)際上，過(guò)去幾十年里由于大量要素的影響，CNS藥物市場(chǎng)的潛力被投資者嚴重低估了。

       中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病涵蓋的適應癥非常廣闊，包括多發(fā)性硬化癥（MS）、帕金森病、阿爾茨海默癥、精神分裂、抑郁癥、偏頭痛、睡眠障礙等細分病種；據一項WHO評估顯示，全球范圍內超過(guò)10億人口飽受CNS疾病困擾。

       僅以阿爾茨海默癥為例，全球患病人數已經(jīng)高達5000萬(wàn)人，中國更是成為患者人數最多的國家，高達1000萬(wàn)人，且阿爾茨海默癥發(fā)病率正在逐年提升，預計2050年全球患者將高達1.5億人。

       （2010-2019年間FDA批準上市的CNS藥物適應癥分布）

       據弗若沙利文統計，2019年全球CNS藥物市場(chǎng)規模為1245億美元（中國市場(chǎng)296億美元），為第四大藥物市場(chǎng)。未來(lái)10-15年內，全球和中國CNS藥物市場(chǎng)預計保持穩定、快速增長(cháng)，2034年全球和中國CNS藥物市場(chǎng)將分別達到1721億美元、571億美元。

       過(guò)去，有效藥物的缺乏阻礙了CNS藥物市場(chǎng)規模的快速增長(cháng)，藥物缺失的直接原因則是因為研發(fā)成功率低下。塔夫茨大學(xué)藥物開(kāi)發(fā)研究中心一項研究顯示：發(fā)現FDA最終批準上市的CNS藥物的成功率（6.2%）不到非CNS藥物批準率（13.3%）的一半；另一項數據顯示：中樞神經(jīng)系統藥物研發(fā)的成功率卻很低，僅有約8%。

       在擁有大量未滿(mǎn)足臨床需求和創(chuàng )新藥數量稀少的尖銳背景下，這也使得CNS新藥成為爆品的幾率成倍提升。

       瑞銀預測，阿爾茨海默癥藥物Donanemab（禮來(lái)）、Lecanemab（渤?。╀N(xiāo)售峰值將分別超過(guò)50億美元、48億美元；而在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域，羅氏CD20單抗Ocrevus在2022年全球銷(xiāo)售峰值高達64億美元，而渤健曾經(jīng)的當家產(chǎn)品Tecfidera（富馬酸二甲酯）銷(xiāo)售峰值一度達到44億美元。

       作為全球第四大藥物市場(chǎng)并有望沖擊第三名的CNS，其強悍的潛力有望在未來(lái)被加速挖掘。

       03

       哪些國內藥企，提前布局CNS大市場(chǎng)？

       CNS藥物領(lǐng)域，國內的未來(lái)還是屬于轉型升級的老牌藥企。

       據2022年發(fā)布的國內CNS藥物在研企業(yè)TOP10榜單顯示，刨除大學(xué)、藥物研究所，在研CNS藥物最多的企業(yè)分別為恩華藥業(yè)、綠葉制藥、恒瑞醫藥和上海賽默羅生物。

       名列TOP1的恩華藥業(yè)，最新數據顯示至少有25款在研創(chuàng )新藥項目，13款1類(lèi)新藥處于IND及以上階段。目前，公司引進(jìn)的TRV130已經(jīng)在國內獲批上市，用于治療成人患者嚴重需要注射阿 片類(lèi)藥物的急性疼痛，預計銷(xiāo)售峰值有望達到20億；同時(shí)公司通過(guò)“自研+引入”雙輪戰略開(kāi)發(fā)CNS藥物，已進(jìn)入臨床的藥物覆蓋精神分裂癥、阿爾茨海默癥、帕金森癥、抑郁癥等，進(jìn)度最快的為依托咪酯升級產(chǎn)品NH600001（臨床二期），用于麻 醉誘導和短時(shí)手術(shù)麻 醉。

       綠葉制藥是首 個(gè)實(shí)現CNS藥物出海的中國藥企，其Rykindo（利培酮緩釋微球注射制劑）已獲得FDA批準用于治療精神分裂癥患者；另外，公司用于治療精神分裂癥急性期和維持期的治療LY03010（棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液）已在美國達到關(guān)鍵臨床預設終點(diǎn)，有望加速進(jìn)入海外商業(yè)化階段。

       另外在研管線(xiàn)方面，綠葉制藥擁有超過(guò)15款在研中樞神經(jīng)系統藥物管線(xiàn)，其中有大量管線(xiàn)階段處于臨床后期，包括LY3003、LY03010等，適應癥涵蓋CNS領(lǐng)域的大部分病種。

       恒瑞醫藥在CNS領(lǐng)域的在研管線(xiàn)超過(guò)10個(gè)，以麻 醉鎮靜藥物為主，當前該領(lǐng)域核心產(chǎn)品為布托 啡諾、右美托咪定、甲苯磺酸瑞馬 唑侖等。值得注意的是，恒瑞醫藥CNS管線(xiàn)布局優(yōu)勢集中在疼痛管理、阿爾茨海默癥兩大領(lǐng)域。

       恒瑞醫藥的Aβ單抗SHR-1707是國內進(jìn)度最快的跟隨者，在2023AAIC展示的數據展現出了初步的有效&安全性；在術(shù)后疼痛管理領(lǐng)域，公司有四款藥物處于臨床階段，覆蓋多類(lèi)手術(shù)術(shù)后疼痛適應癥。

       除了上述三大老牌藥企外，單個(gè)或多個(gè)CNS產(chǎn)品研發(fā)上國內藥企也不缺佼佼者，比如先聲藥業(yè)（腦卒中重磅藥先必新以及舌下片）、海思科（麻 醉鎮靜新藥環(huán)泊酚、鎮痛藥HSK21542）等；并且，國內也企業(yè)通過(guò)License in方式引進(jìn)了海外不少重磅藥物，如再鼎醫藥擁有Karuna的KarXT國內權益，京新藥業(yè)引入了帕金森病潛在重磅藥P2B001（海外三期臨床達到終點(diǎn)）等。

       結語(yǔ)：無(wú)論研發(fā)有多困難，CNS藥物市場(chǎng)崛起已是確定性的趨勢，不可阻擋。