2023年12月13日，中國科學(xué)院過(guò)程工程研究所馬光輝、魏煒，軍事醫學(xué)科學(xué)院生物工程研究所朱力、王恒樑共同通訊在Nature在線(xiàn)發(fā)表題為“Inhaled SARS-CoV-2 vaccine for single-dose dry powder aerosol immunization”的研究論文，該研究開(kāi)發(fā)了一種可吸入的單劑量干粉氣溶膠SARS-CoV-2疫苗，可誘導有效的全身和粘膜免疫反應。

       隨著(zhù)醫學(xué)科技的持續進(jìn)步，疫苗研發(fā)領(lǐng)域也在不斷進(jìn)行新的創(chuàng )新探索?？晌牒粑勒衬ひ呙缱鳛橐环N新型的疫苗接種方式備受關(guān)注。相較于傳統的注射方式，粘膜疫苗為疫苗接種帶來(lái)了更為便捷、安全和容易推廣的可能性，為公共衛生的進(jìn)步開(kāi)辟了新的前景。

       下一代COVID-19疫苗的首要目標是減少SARS-CoV-2通過(guò)呼吸道途徑的感染和傳播，同時(shí)維持或增強對有癥狀和嚴重疾病患者的保護。利用粘膜疫苗接種來(lái)激發(fā)呼吸道強大的粘膜免疫，是實(shí)現這些目標的合理方法。在藥渡昨天的文章中，介紹了SARS-CoV-2病毒詳情、靶點(diǎn)及相應藥物，文章傳送門(mén)：首 個(gè)蛋白酶降解劑！從抑制劑到降解劑，SARS-CoV-2療法的迭代之旅。

       1

       可吸入粘膜疫苗的優(yōu)勢

       誘導呼吸道局部持久粘膜免疫反應的疫苗，有可能預防病毒感染、復制，從而預防傳播[1]。即使發(fā)生感染，病毒原發(fā)部位對SARS-CoV-2的粘膜免疫也可以防止傳播，并且在充分接種疫苗的情況下，可以降低COVID-19感染的發(fā)生率，從而減緩病毒出現變異，降低未來(lái)急性發(fā)病率的可能性。粘膜疫苗還具有無(wú)針注射的優(yōu)勢，這可以降低某些人群獲得疫苗的障礙并提高疫苗的吸收率。

       相對于傳統疫苗，可吸入疫苗存在顯著(zhù)的優(yōu)勢。

       1

       便捷性與容易推廣

       可吸入疫苗的首要優(yōu)勢之一是其極大的便捷性。相對于需要專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員進(jìn)行注射的傳統方式，可吸入疫苗使得接種過(guò)程更加簡(jiǎn)單?；颊咧恍柰ㄟ^(guò)呼吸系統進(jìn)行吸入，避免了繁瑣的注射過(guò)程，減輕了患者的緊張和焦慮感。這一優(yōu)勢不僅提高了疫苗接種的便利性，也使得其在大規模接種活動(dòng)中更容易推廣，尤其是在面對流行病和疫情時(shí)，迅速提高疫苗覆蓋率的需求變得更為迫切。

       2

       局部免疫響應的優(yōu)勢

       可吸入疫苗通過(guò)呼吸道粘膜引起免疫反應，使得免疫系統能夠更直接地應對呼吸道感染病原體。對于呼吸系統感染性疾病，如流感等，這種局部免疫響應的優(yōu)勢尤為重要。通過(guò)刺激呼吸道粘膜的免疫細胞，可吸入疫苗有望提供更為有效的保護，降低呼吸道感染的發(fā)生和傳播。

       3

       提高患者接受度

       對于一些害怕注射的人群，可吸入疫苗提供了一種更為溫和的接種方式，有望提高患者的接受度。這對于兒童、老年人以及特定病患人群尤為重要，使得更多的人能夠方便、舒適地接受疫苗接種，提高全社會(huì )的免疫覆蓋率。

       2

       可吸入粘膜疫苗

       與鼻腔噴霧劑疫苗的區別

       可吸入疫苗和鼻腔噴霧劑疫苗都是通過(guò)呼吸道途徑進(jìn)行接種的疫苗，都屬于粘膜疫苗（mucosal vaccine），但它們有一些區別，主要涉及到其形式、制備方法以及作用機制等方面。

       1

       形式和制備方法

       可吸入疫苗：這類(lèi)疫苗通常是以氣溶膠或粉末的形式提供?；颊咄ㄟ^(guò)吸入器、噴霧裝置或其他設備吸入藥物，使藥物進(jìn)入呼吸道。

       鼻腔噴霧劑疫苗：這類(lèi)疫苗以液體噴霧的形式制備，并通過(guò)噴霧裝置噴灑到鼻腔內。這種疫苗一般通過(guò)鼻孔噴霧，而不是通過(guò)嘴巴吸入。

       2

       作用機制

       可吸入疫苗：這類(lèi)疫苗通過(guò)吸入，使疫苗中的藥物進(jìn)入肺部，激發(fā)免疫系統產(chǎn)生相應的免疫反應。一些可吸入疫苗可能通過(guò)肺粘膜的抗原提呈機制，引發(fā)免疫反應。

       鼻腔噴霧劑疫苗：這類(lèi)疫苗通過(guò)噴霧直接送達到鼻腔粘膜，引發(fā)粘膜免疫系統的免疫反應，這可以實(shí)現對呼吸道病原體的直接防御。

       3

       應用領(lǐng)域

       可吸入疫苗：通常設計用于應對呼吸道感染，如流感等，或者一些需要通過(guò)肺部提供免疫保護的疾病。

       鼻腔噴霧劑疫苗：一些鼻腔噴霧劑疫苗被設計用于預防呼吸道傳染病，也有一些針對其他病原體的鼻腔噴霧劑疫苗。

       3

       Covid-19可吸入疫苗的開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       2024年，可吸入疫苗開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)之一是Covid-19疫苗。到目前為止，幾乎沒(méi)有證據表明，通過(guò)鼻子或嘴巴給藥的粘膜疫苗比現有的COVID-19疫苗能更好地保護人們免受SARS-CoV-2病毒感染。即便如此，一些國家已經(jīng)批準了此類(lèi)疫苗，美國正在進(jìn)行關(guān)鍵試驗，其他國家也即將開(kāi)始。

       目前的研究表明，疫苗的接種方式會(huì )對免疫力和保護產(chǎn)生深遠的影響。最新的結果也表明，完全阻斷感染的sterilizing vaccine（滅菌疫苗，指完全阻止感染者在體內產(chǎn)生活性的病原體，使其無(wú)法在呼吸道或其他傳播途徑釋放到環(huán)境中）的粘膜疫苗并非海市蜃樓。

       現實(shí)表明，即便是現有注射Covid-19疫苗的更新版本，也只能提供有限且短暫的保護。研究人員認為，這是因為肌肉注射疫苗可以很好地阻止SARS-CoV-2在肺部深處的傳播，但在感染可能開(kāi)始的位置，也就是呼吸道，產(chǎn)生的防御能力則要差很多。為了彌補這道薄弱的初始防線(xiàn)，粘膜COVID-19疫苗的開(kāi)發(fā)將身負重任，在鼻腔和呼吸道的其它部位的粘膜中產(chǎn)生抗體和其它免疫因子。

       目前，有數十種粘膜COVID-19疫苗正處在開(kāi)發(fā)之中（圖1），其中幾種已在中國和印度等國家獲得批準。但根據總部位于倫敦的數據和分析公司Airfinity 12月8日的一份報告顯示，現有粘膜COVID-19疫苗的功效令人失望，“并沒(méi)有提供有意義的保護作用”。

       圖1. 粘膜COVID-19疫苗開(kāi)發(fā)階段分布圖，來(lái)源：Nature

       根據研究人員最新發(fā)表在Nature的文獻顯示，二價(jià)Ad26 SARS-CoV-2疫苗進(jìn)行氣管內加強，可顯著(zhù)誘導粘膜體液和細胞免疫，幾乎完全可以防御SARS-CoV-2 BQ.1.1 變異株的攻擊[2]。40只先前免疫過(guò)的恒河猴通過(guò)肌內、鼻內和氣管內途徑使用二價(jià) Ad26疫苗，或者通過(guò)鼻內途徑使用二價(jià)mRNA疫苗進(jìn)行加強。氣管內途徑的Ad26加強導致粘膜中和抗體、IgG和IgA結合抗體，以及CD8+和CD4+T細胞反應的顯著(zhù)增強，其效果超過(guò)了肌內和鼻內途徑的Ad26加強所誘導的結果。氣管內Ad26加強還導致肺部細胞因子、NK、T和B細胞途徑的明顯上調。在高劑量SARS-CoV-2 BQ.1.1 攻擊后，氣管內Ad26加強提供了近乎完全的保護，而其他加強策略被證明效果較差。鼻內給藥的問(wèn)題在于，大部分疫苗要么被吞下，要么被打噴嚏噴出。發(fā)表在Nature上的這些數據表明，新的免疫策略可誘導強大的粘膜免疫，背書(shū)了呼吸道病毒感染的疫苗的可行性。

       近日，中國科學(xué)院的研究人員創(chuàng )造了一種納米顆粒疫苗，其中包含SARS-CoV-2蛋白的片段，并將其以氣霧劑的形式輸送到小鼠、倉鼠和猴子的肺部[3]。研究結果同樣發(fā)表在了近期的Nature上。研究表明，這種遞送方式阻止了SARS-CoV-2病毒在已經(jīng)接種疫苗的倉鼠中的傳播。該結果同樣證明，這種可吸入疫苗比鼻噴霧劑效果更佳。

       研究人員于12月13日在Nature上報道，這引發(fā)了強烈的粘膜免疫反應，并阻止了 SARS-CoV-2在挨著(zhù)籠子里的已接種疫苗的倉鼠中傳播。這些研究研究都表明，疫苗對呼吸系統的作用比鼻噴霧劑更深入。

       可吸入呼吸道粘膜疫苗目前面臨的最重要的挑戰，就是證明其有效性和相對于其它途徑的優(yōu)越性。另一個(gè)障礙在于人體挑戰試驗，參與者需要被故意感染病毒。業(yè)內人士預計，至少還需要兩到三年才能成功開(kāi)發(fā)出針對COVID-19的粘膜疫苗。

       但科學(xué)家表示，人們對這些疫苗的興趣決定了它的前景。如果人們能夠深入地了解如何觸發(fā)針對SARS-CoV-2的粘膜免疫，那么對于流感、呼吸道合胞病毒和其它未了解的感染，也應該能做到同樣“觸類(lèi)旁通”，這對于未來(lái)可能大規模流行的呼吸道病毒將是一個(gè)未雨綢繆的備戰。

       相關(guān)文章回顧：

       接種就像“喝奶茶”！盤(pán)點(diǎn)吸入式疫苗的優(yōu)勢與難點(diǎn)

       鼻腔疫苗的研發(fā)的技術(shù)因素