2023年，美國食品藥品監督管理局(FDA)藥品評價(jià)研究中心(CDER)共批準了55種新藥（38個(gè)化藥和17個(gè)生物藥），批準數量遠高于1993年以來(lái)的歷史平均水平，僅次于2018年的59種。

       從治療領(lǐng)域來(lái)看，抗腫瘤新藥占比最多（27%），其次為罕見(jiàn)病、免疫系統、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統疾病新藥。

       從企業(yè)來(lái)看，輝瑞、渤健、阿斯利康等跨國大藥企（MNC）是新藥申報的主力，但在多肽、小核酸等新分子類(lèi)型中新興生物技術(shù)公司占據重要地位，是創(chuàng )新的主要來(lái)源。另外，2023年有多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng )新藥成功在美國獲批上市，詳情見(jiàn)下文。

圖1 美國FDA歷年批準的新藥數量

數據來(lái)源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       55款新藥

       輝瑞成最大贏(yíng)家

       從企業(yè)來(lái)看，全年有6 種新藥獲批上市，輝瑞成年度最大的贏(yíng)家，包括潰瘍性結腸炎新藥VELSIPITY、斑禿新藥LITFULO、偏頭痛新藥ZAVZPRET、新冠口服藥物PAXLOVID、多發(fā)性骨髓瘤雙抗ELREXFIO以及人生長(cháng)/激素類(lèi)似物NGENLA。

       渤健也收獲了4款新藥，包括與日本衛材合作的阿爾茨海默病藥物L(fēng)EQEMBI、與Ionis公司合作的反義寡核苷酸療法QALSODY、與Sage Therapeutics合作的產(chǎn)后抑郁癥口服藥ZURZUVAE以及收購Reata Pharmaceuticals所得的罕見(jiàn)病新藥SKYCLARYS。此外，阿斯利康、UCB、GSK、安斯泰來(lái)也有多款新藥獲批。

       值得注意的是，今年還有3款新藥來(lái)自中國藥企，分別為君實(shí)生物的PD-1單抗LOQTORZI（特瑞普利單抗）、和黃醫藥的VEGFR抑制劑FRUZAQLA（呋喹替尼）和億帆醫藥的長(cháng)效G-CSF產(chǎn)品RYZNEUTA（艾貝格司亭α注射液）。

       小分子占比過(guò)半

       多肽、小核酸快速發(fā)展

       從藥物類(lèi)型來(lái)看，2023年FDA批準的新藥中，NDA申請38個(gè)，占比69%，包括28個(gè)小分子新藥、6個(gè)多肽和4個(gè)小核酸藥物。BLA申請17個(gè)，占比31%，包括8個(gè)單抗、4個(gè)雙抗、3個(gè)酶、1個(gè)融合蛋白和1個(gè)激素類(lèi)藥物。

       小分子仍然占據新藥的半壁江山，多肽和小核酸類(lèi)藥物為代表的新分子療法快速發(fā)展，已成為重要的新藥類(lèi)型。

       2023年有6個(gè)多肽類(lèi)藥物獲批上市，占比11%，高于2022年的8%（3/37），涵蓋抗腫瘤、抗感染和罕見(jiàn)病多個(gè)適應癥。詳情見(jiàn)（新藥專(zhuān)題｜2023年FDA批準的多肽新藥）

       2023年有4個(gè)小核酸藥物獲批上市，包括2個(gè)ASO、1個(gè)RNAi和1個(gè)核酸適配體。

       與傳統化藥、生物藥相比，小核酸藥物具備：高度特異性，能靶向特定基因；不受靶點(diǎn)成藥性限制；開(kāi)發(fā)相對簡(jiǎn)單，研發(fā)成功率高；半衰期長(cháng)，給藥頻率低；生產(chǎn)速度快、平臺優(yōu)勢明顯等諸多優(yōu)勢。截至2023年末，全球已有19款小核酸藥物獲批上市。

       QALSODY和WAINUA為ASO療法，起初都由Ionis公司開(kāi)發(fā)。Ionis作為ASO療法的領(lǐng)先者，曾在1998年就與諾華合作推出了世界上第一款獲批并上市的ASO療法Vitravene（Fomivirsen），此后Ionis又與多家企業(yè)達成合作，在不同的疾病開(kāi)發(fā)ASO療法。其中Ionis與渤健合作研發(fā)的Spinraza（nusinersen，諾西那生）商業(yè)化最為成功，于2016年12月獲得美國FDA 批準上市，是治療脊髓性肌萎縮癥兒童和成人的第一個(gè)藥物。自上市以來(lái)，Spinraza銷(xiāo)售額爆發(fā)式增長(cháng)，2019年全球銷(xiāo)售額高達20.97億美元，2020年后因為市場(chǎng)競品的出現漲勢有所放緩，但仍然是目前銷(xiāo)售額最高的小核酸藥物。Nusinersen于2019年在中國獲批上市，并于2021年納入國家醫保目錄。

       QALSODY（tofersen）由渤健與Ionis 聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2023年4月獲FDA加速批準用于治療具有超氧化物歧化酶1突變（SOD1）的肌萎縮側索硬化癥（ALS）。這是FDA批準的第四種治療ALS的藥物，也是第一種被批準靶向ALS遺傳病因的藥物。此前獲批的3種藥物為Relyvrio（苯丁酸鈉和?；撬岫迹?、edaravone（Radicava/Radicava ORS）、riluzole（Rilutek/Tiglutik/Exservan）。此外，還有獲批用于治療ASL相關(guān)癥狀的Nuedexta。ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也被稱(chēng)為“漸凍癥”。據渤健新聞稿，具有SOD1突變的患者（SOD1-ALS）約占了2%。Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，可以通過(guò)誘導RNase H酶介導的SOD1信使RNA降解來(lái)減少SOD1蛋白合成。為期6個(gè)月的3期臨床試驗結果顯示，其試驗雖然未達成主要終點(diǎn)，然而生物標志物研究顯示，該藥可顯著(zhù)降低患者體內SOD1蛋白水平，且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。應FDA要求，渤健正在對攜帶SOD1突變但尚未出現癥狀的患者進(jìn)行額外的試驗，預計將于2027年產(chǎn)生試驗結果。

       WAINUA (eplontersen)由阿斯利康與Ionis聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2023年12月獲FDA批準用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（TTR）介導的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)?。╤ATTR-PN或ATTRv-PN）。ATTRv-PN是由轉甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變引起，導致產(chǎn)生TTR的異常版本，形成在組織中積累的毒性團塊，主要在大腦和脊髓以外的神經(jīng)中，造成神經(jīng)損傷。Wainua是一種反義寡核苷酸-GalNAc綴合物，通過(guò)與TTR mRNA結合引起突變型和野生型TTR mRNA降解，從而減少血清TTR蛋白和組織中TTR蛋白沉積，減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。Wainua是治療這種疾病的第四種被批準的藥物，另外3種分別是Ionis公司的Tegsedi、Alnylam公司的Amvuttra和Onpattro。但Wainua是目前全球唯一獲批的用于治療該疾病的通過(guò)自動(dòng)注射器自行給藥的藥物。

       RIVFLOZA（Nedosiran）是一款RNAi療法，起初由Dicerna Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，2021年11月，諾和諾德以33億美元收購了該公司。2023年9月，FDA批準Nedosiran用于降低9歲及以上兒童和成人1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）患者的尿草酸水平。原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是一種罕見(jiàn)而嚴重的遺傳性疾病，主要是由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉移酶(AGT)的基因發(fā)生突變，導致AGT缺失，導致患者體內草酸鹽生成過(guò)多，進(jìn)而引發(fā)腎結石、腎功能受損和慢性腎臟疾病等嚴重并發(fā)癥。PH分為三種亞型，其中1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）最為常見(jiàn)，且病情最為嚴重。Nedosiran通過(guò)抑制特定基因的表達，以減少體內草酸鹽的過(guò)度生成。這一創(chuàng )新療法的批準為PH1患者帶來(lái)了新的希望。

       IZERVAY（Avacincaptad pegol 玻璃體注射液，簡(jiǎn)稱(chēng)“ACP”）是一種靶向補體C5蛋白的核酸適配體，由Iveric Bio開(kāi)發(fā)，2023年4月日本制藥巨頭安斯泰來(lái)以 59 億美元收購 Iveric Bio獲得該療法。2023年8月，ACP獲FDA批準用于治療由年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）。ACP是一種PEG化的抗-C5寡核苷酸藥物，能抑制C5裂解成C5a和C5b。補體 C5 蛋白的過(guò)度活躍被懷疑在與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 繼發(fā)的地理萎縮 (GA) 相關(guān)的疤痕和視力喪失的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。通過(guò)靶向 C5，ACP 有可能降低補體系統的活性，從而導致視網(wǎng)膜細胞變性，并可能減緩 GA 的進(jìn)展。

       多種“第一個(gè)”療法

       涉及多種罕見(jiàn)病、神經(jīng)系統疾病

       從適應癥來(lái)看，2023年美國FDA批準的新藥適應癥主要集中在腫瘤、免疫系統、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統疾病和各類(lèi)罕見(jiàn)病，多種疾病迎來(lái)第一個(gè)療法。

圖2. 2023年CDER批準新藥疾病領(lǐng)域分布

數據來(lái)源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       2023年共有15款抗腫瘤新藥獲批，但其中10款適應癥為罕見(jiàn)腫瘤，包括默克爾細胞癌（MCC）、多發(fā)性骨髓瘤等。

       此外還有十余款其他領(lǐng)域的罕見(jiàn)病新藥獲批（詳情見(jiàn)表1），可見(jiàn)在FDA的政策鼓勵下，藥企對罕見(jiàn)病治療藥物的研發(fā)熱情高漲，已成為近年來(lái)新藥產(chǎn)出最主要的領(lǐng)域之一。這些突破也為罕見(jiàn)病患者帶來(lái)治療曙光。

       下面簡(jiǎn)要介紹其中最受關(guān)注的十大第一個(gè)療法。

       1.第一個(gè)FDA完全批準的阿爾茨海默病單抗：LEQEMBI

       2023年1月，FDA加速批準渤健和衛材聯(lián)合開(kāi)發(fā)的leqembi用于治療阿爾茨海默病，而在2023年7月，FDA宣布在確認臨床療效后，將lecanemab轉為完全批準。

       Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗），是一款在靶向 β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，在3期臨床試驗中，leqembi與安慰劑組相比，平均整體臨床癡呆評定量表總評分的變化降低27%。

       Leqembi是第一個(gè)從加速批準轉為傳統批準的阿爾茨海默病單抗，意味著(zhù)美國醫療保險可以覆蓋該藥的適應癥人群，即阿爾茨海默病輕度認知障礙或輕度癡呆階段的患者。

       2022年12月leqembi已在中國提交上市申請，或許很快也將給國內阿爾茨海默病患者帶來(lái)治療新選擇。

       2.第一個(gè)非共價(jià)BTK抑制劑：JAYPIRCA

       2023年1月，FDA批準禮來(lái)開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑Jaypirca（pirtobrutinib）用于治療在先前治療線(xiàn)（包括其他BTK抑制劑）后進(jìn)展的MCL（套細胞淋巴瘤）成年患者。

       雖然目前全球已有多個(gè)共價(jià)BTK抑制劑獲批上市，但Jaypirca是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準的非共價(jià)BTK抑制劑，它不與C481產(chǎn)生共價(jià)結合， 因此不會(huì )受到耐藥C481突變對活性造成的抑制，有望克服共價(jià)BTK抑制劑的耐藥性。

       3.第一個(gè)弗里德賴(lài)希共濟失調癥治療藥物：SKYCLARYS

       2023年2月，FDA批準Reata Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的Skyclarys（omaveloxolone）用于治療成人和16歲及以上青少年弗里德賴(lài)希共濟失調癥（Friedreich’s Ataxia，FA)，這種疾病會(huì )對神經(jīng)系統造成漸進(jìn)性損害。

       Skyclarys是一款Nrf2激動(dòng)劑，這是第一種也是唯一一種適用于弗里德賴(lài)希共濟失調癥患者的藥物。

       值得一提的是，渤健在2023年7月斥資73億美元收購了Reata Pharmaceuticals，旨在加強其神經(jīng)和罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)。

       4.第一個(gè)Rett綜合征治療藥物：DAYBUE

       2023年3月，FDA批準Acadia Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的Daybue用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征。Rett綜合征是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙，會(huì )導致嚴重的智力殘疾，運動(dòng)能力喪失和自閉癥樣癥狀。

       Rett綜合征是由位于X染色體上的MECP2基因的功能喪失突變引起的，因此，通常只有女孩患此疾?。行曰颊咄ǔＴ诔錾蟛痪秘舱郏?，發(fā)病率在1/10000～15000，在中國有超過(guò)50000名患者，目前尚無(wú)治愈方案。

       Daybue（trofinetide，曲非奈肽）是一種新型的IGF--1氨基末端三肽的類(lèi)似物，旨在通過(guò)減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來(lái)治療Rett綜合征的核心癥狀。

       Daybue是FDA批準的第一個(gè)也是唯一一個(gè)FDA批準的Rett綜合征治療藥物。

       5.第一個(gè)PI3Kδ過(guò)度活化綜合征靶向藥物：JOENJA

       2023年3月，FDA批準Pharming Group開(kāi)發(fā)的Joenja (leniolisib)，用于治療12歲及以上兒童和成人患者的活化磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)綜合征(APDS)。

       APDS是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性原發(fā)性免疫缺陷病，Joenja是美國第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準用于治療PI3Kδ過(guò)度活化綜合征的藥物。

       6.第一個(gè)治療更年期潮熱的口服非激素類(lèi)NK3受體拮抗劑：VEOZAH

       2023年5月，FDA批準安斯泰開(kāi)發(fā)的Veozah（fezolinetant）用于治療更年期女性的中度至重度血管舒縮癥，俗稱(chēng)潮熱。

       神經(jīng)激肽3（NK3）受體參與大腦調節體溫的機制，veozah可通過(guò)與該受體結合以阻斷其作用，直接靶向引起更年期潮熱的神經(jīng)活動(dòng)。

       Veozah是FDA批準的第一個(gè)用于治療潮熱的口服非激素類(lèi)NK3受體拮抗劑，將會(huì )給數以萬(wàn)計的更年期女性帶來(lái)福音。

       7.第一個(gè)直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物：XDEMVY

       2023年7月，FDA批準Tarsus Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治療蠕形螨性瞼緣炎。蠕形螨是一種非常常見(jiàn)的眼瞼疾病，占所有瞼緣炎病例的三分之二以上，主要特征是發(fā)紅、發(fā)炎、睫毛缺失或錯位、沿眼瞼基部水平瘙癢等。

       Xdemvy主要通過(guò)選擇性抑制螨蟲(chóng)的GABA氯離子通道來(lái)根除蠕形螨的分子，是第一個(gè)美國FDA批準的直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物。

       值得一提的是，2021年LianBio（聯(lián)拓生物）與 Tarsus Pharmaceuticals達成合作，獲得該藥在大中華區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨家授權，首付款1500萬(wàn)美元，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款最高可達1.85億美元。目前該藥在中國已啟動(dòng)III期注冊臨床研究。

       8.第一個(gè)治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服藥物：ZURZUVAE

       2023年8月，FDA批準Sage Therapeutics和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Zurzuvae (zuranolone)用于患有產(chǎn)后抑郁癥(PPD)的患者。產(chǎn)后抑郁癥是一種非常嚴重的疾病，其特征是情緒的負面變化和功能受損。

       在Zurzuvae問(wèn)世之前，唯一被批準用于治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物是 brexanolone （商品名Zulresso），它也是由 Sage 開(kāi)發(fā)的。但Zulresso需要 60 小時(shí)的靜脈輸液，必須在醫院進(jìn)行，并且存在一定風(fēng)險，包括失去意識。

       Zurzuvae是第一款治療產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物，可以在第 15 天（最快第 3 天）就快速改善抑郁癥狀，將會(huì )給眾多患有 PPD 的女性帶來(lái)福音。

       9.第一個(gè)“石頭人癥”治療藥物：SOHONOS

       2023年8月，FDA批準Ipsen（益普生）開(kāi)發(fā)的Sohonos（palovarotene）上市，用于在進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）患者中降低新骨化組織的產(chǎn)生。進(jìn)行性肌肉骨化癥的一個(gè)俗稱(chēng)是“石頭人癥”，意指隨著(zhù)疾病的發(fā)展，人會(huì )像石頭一樣無(wú)法活動(dòng)。

       這一罕見(jiàn)病的主要癥狀是人體中原本柔軟、有彈性的肌肉和結締組織會(huì )在輕微受傷后就出現炎癥，并且會(huì )變成骨骼，將原本可以自由活動(dòng)的關(guān)節鎖死在一個(gè)位置上。

       Sohonos是一種口服的選擇性視黃酸受體γ（RARγ）激動(dòng)劑，介導視黃素信號傳導途徑中的受體、生長(cháng)因子和蛋白質(zhì)之間的相互作用，以減少新的異常骨骼的形成。

       10.第一個(gè)硬纖維瘤治療藥物：OGSIVEO

       2023年11月，FDA批準 SpringWorks Therapeutics開(kāi)發(fā)的Ogsiveo（nirogacestat）用于治療需要全身治療的進(jìn)展性硬纖維瘤成年患者。硬纖維瘤，也稱(chēng)為侵襲性纖維瘤病或硬纖維瘤型纖維瘤病，是一種罕見(jiàn)的、通常為非惡性的軟組織腫瘤。

       Ogsiveo是一種口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑，通過(guò)阻斷Notch受體的蛋白水解激活起作用。

表1. 2023年美國FDA CDER批準的55款新藥

數據來(lái)源：FDA官網(wǎng)、博藥整理