一家藥企的股價(jià)波動(dòng)能有多劇烈？

       因臨床成功或失敗而動(dòng)輒暴漲或暴跌30%，在看慣創(chuàng )新藥世界的暴力美學(xué)/殘學(xué)之后，這個(gè)問(wèn)題的答案似乎變得沒(méi)那么重要。

       但當Ambrx只用13個(gè)月完成71倍的暴漲之旅，依舊讓所有人驚嘆于創(chuàng )新藥極 致的風(fēng)險與收益。

       在A(yíng)mbrx這家公司身上，反復上演反轉大戲。

       2021年6月份上市后，Ambrx股價(jià)經(jīng)歷短暫的沖鋒期后便一路往下，一年半的時(shí)間，股價(jià)幾乎歸零，從開(kāi)盤(pán)的18美元跌至不足1美元，徘徊在退市邊緣。

       2022年12月8日，Ambrx當天剛剛創(chuàng )下歷史最低0.38美元，次日又因臨床數據優(yōu)秀暴漲1008%；

       2024年1月8日，在強生溢價(jià)105%、20億美元收購Ambrx的消息傳出后，后者股價(jià)大漲101.5%。

       去年年初至今，Ambrx股價(jià)漲幅超過(guò)1110%，而如果從2022年12月股價(jià)最低點(diǎn)算，漲幅超過(guò)了7100%……

       電影恐怕都不敢這么演。而Ambrx這場(chǎng)逆襲，反轉之劇烈就是資本市場(chǎng)預期與生物科技現實(shí)間鴻溝的縮影。

       眾所周知，失敗是這個(gè)行業(yè)的常態(tài)，但恰恰，也是無(wú)盡的失敗，剔除了一個(gè)又一個(gè)錯誤選項，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的繁榮向上。

       但二級市場(chǎng)總是愛(ài)恨分明，甚至有時(shí)反應太快。當公司臨床數據優(yōu)秀，持續向上的時(shí)候，一鼓作氣買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀(guān)望。而當反轉不期而來(lái)，市場(chǎng)又會(huì )再次抱薪而至，狠狠添一把火。

       眼下，當美股生物科技持續反攻之際，國內市場(chǎng)行情仍舊低迷，很多創(chuàng )新藥企也如同當初的Ambrx，股價(jià)一跌再跌，但是，狂風(fēng)不竟日，暴雨不終朝。

       行業(yè)不會(huì )輕易凋零，真正優(yōu)秀的企業(yè)也不會(huì )輕易倒下。悲觀(guān)的時(shí)刻在以往經(jīng)歷了無(wú)數次，總歸是小瞧了創(chuàng )新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉可能就在一瞬。

       隨著(zhù)基本面和宏觀(guān)面都在不斷積累正向動(dòng)力，對于2024年的潛在表現，或許應該更多些積極與樂(lè )觀(guān)。

       / 01 /

       上市不逢時(shí)？

       作為中國資本收購美國創(chuàng )新藥企的首例，過(guò)去幾年，Ambrx收獲了市場(chǎng)諸多關(guān)注。

       Ambrx這家公司，最早可以追溯到2003年。當時(shí)，Ambrx從斯克里普斯研究所分離出來(lái)，后者是一家創(chuàng )立于1924年的私立的非營(yíng)利性的生物醫學(xué)研究機構，是少數幾個(gè)世界領(lǐng)先的中心之一。

       Ambrx開(kāi)創(chuàng )了世界上首 個(gè)在細胞內將非天然氨基酸定點(diǎn)整合到蛋白質(zhì)肽鏈上的技術(shù)平臺。與傳統ADC藥物相比，引入非天然氨基酸的抗體與藥物連接子可以實(shí)現定點(diǎn)、定量的偶聯(lián)，獲得的ADC藥效高、穩定性好、安全性高、藥抗比（DAR）均一，但也存在著(zhù)抗體表達困難，可能產(chǎn)生免疫原性等問(wèn)題。

       憑借獨特的技術(shù)平臺，Ambrx早年便與百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)、安斯泰來(lái)等巨頭建立了合作。

       2014年，Ambrx計劃在納斯達克上市，但因為市場(chǎng)不景氣，估值過(guò)低而作罷。這才有了，2015年6月，Ambrx被中資財團收購。

       2015年6月，由復星醫藥領(lǐng)投，與厚樸投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德組成聯(lián)盟聯(lián)合收購了Ambrx。被中資財團收購之后，Ambrx管理層也發(fā)生了一定更迭，大部分公司高管由華人擔任。

       同時(shí)，Ambrx與國內的合作也愈發(fā)緊密，2019年、2020年分別與百濟神州、中生制藥，就其技術(shù)平臺達成合作協(xié)議。

       而早在2023年，Ambrx便與浙江醫藥就如今大家熟知的HER2-ADC ARX788，達成合作協(xié)議。

       根據協(xié)議，Ambrx保留在中國境外的商業(yè)權利，并獲得在中國銷(xiāo)售產(chǎn)品的特許權使用費。目前，ARX788的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化歸屬于浙江醫藥子公司新碼生物。2019年10月，Ambrx和新碼生物宣布達成第二項合作，將聯(lián)合開(kāi)發(fā)ARX305，Ambrx同一技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的用于治療CD70陽(yáng)性腫瘤的ADC。

       盡管新碼生物只擁有這兩款產(chǎn)品中國地區的商業(yè)化權益，但這并不妨礙其成為一級市場(chǎng)當紅炸子雞。

       2021年3月，新碼生物完成4.15億元A輪融資，估值17.65億元；2022年7月，新碼生物又完成了B輪融資，募資4.01億元，超募1億元，且投后估值較A輪增長(cháng)了72%，達到30.97億元。

       這兩點(diǎn)足以說(shuō)明，新碼生物在一級市場(chǎng)倍受歡迎。然而，在大洋彼岸的Ambrx，待遇卻是截然相反。

       自2021年6月上市后，Ambrx股價(jià)經(jīng)歷短暫的沖鋒期后便一路往下。

       大家都知道，2021年以來(lái)，全球生物科技行業(yè)開(kāi)始由牛轉熊，美國生科ETF-SPDR(XBI)更是自2021年2月創(chuàng )下歷史新高后，轉頭向下，經(jīng)歷了上世紀以來(lái)最慘烈的一波回調，至2022年5月最低點(diǎn)跌幅超過(guò)64%。

       泥沙俱下，與國內所有biotech一樣，Ambrx也不能獨善其身，經(jīng)歷了那么一段星辰墜入大海的黑暗期。上市后的一年半時(shí)間里，Ambrx股價(jià)幾乎歸零，從開(kāi)盤(pán)的18美元/股跌至最低0.38美元/股，徘徊在退市邊緣。

       表面看，Ambrx是上市不逢時(shí)。但這其實(shí)是一場(chǎng)由DS-8201引發(fā)的慘案。

       / 02 /

       被DS-8201重創(chuàng )

       彼時(shí)，Ambrx的核心管線(xiàn)，也是研發(fā)進(jìn)展最快的管線(xiàn)，是靶向HER2的ADC候選藥物ARX788。

       近兩年，發(fā)生在HER2 ADC賽道的故事，大家都知道了。隨著(zhù)DS-8201的橫空出世，所有HER2 ADC賽道的玩家開(kāi)始如坐針氈，包括Ambrx。

       因為DS-8201過(guò)于強大，已經(jīng)成功擊敗第二代ADC藥物TDM-1，成為歐洲、美國二線(xiàn)乳腺癌治療的首選。

       而從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車(chē)場(chǎng)”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個(gè)適應癥，銷(xiāo)售額超越TDM-1也指日可待。

       Ambrx的ARX788臨床對壘的目標是TDM-1，但相較于DS-8201的高歌猛進(jìn)，ARX788遲遲未發(fā)布臨床數據。這也使得其股價(jià)在下跌的過(guò)程中，幾乎沒(méi)有一絲反彈。

       最終在2022年10月，Ambrx主動(dòng)宣布暫停了ARX788的研發(fā)工作，同時(shí)將PSMA ADC新藥ARX517作為首 發(fā)管線(xiàn)。這是一款針對轉移性去勢耐受性癌癥前列腺癌（mCRPC）的ADC藥物，具有FIC的潛力。

       之所以暫停ARX788，核心原因在于，公司經(jīng)過(guò)分析，認為HER-2 ADC藥物的市場(chǎng)格局發(fā)生了變化。

       盡管ARX788的早期數據不錯，此前，ACE-Breast-01試驗證實(shí)，在接受 ARX788治療的29名HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，有16名(66%)的ORR 為 ORR。在 1.5 mg/kg 隊列中觀(guān)察到的疾病控制率 (DCR) 為 100%。這項研究表明，ARX788 總體上具有良好的耐受性，大多數不良事件為1級或2級且可控。

       但面對DS-8201，Ambrx似乎沒(méi)有太大的信心，因此選擇了暫停海外臨床，并由新碼生物繼續推進(jìn)中國臨床。

       與此同時(shí)，Ambrx還宣布裁員15%，為的是保留更多資金以維持公司運營(yíng)。但這一系列操作之后，投資者對Ambrx的信心跌至低谷，股價(jià)則是一路來(lái)至12月8日的最低點(diǎn)，0.38美元/股，較高點(diǎn)跌去98%。

       萬(wàn)物皆有周期，盛極而衰，否極泰來(lái)。幾乎就在同一天，形勢開(kāi)始逆轉。

       / 03 /

       上演世紀反轉

       經(jīng)歷上市后最黑暗的一天后，Ambrx等來(lái)了好運氣。

       2022年12月9日，Ambrx在SABCS會(huì )議上，公布了ARX788的二期臨床數據，該臨床針對T-DM1治療后進(jìn)展的轉移性乳腺癌患者，客觀(guān)緩解率為57.1%。

       臨床數據披露后，Ambrx股價(jià)單日漲幅為1007.59%。暴漲之后其股價(jià)達到4.54美元/股，市值不過(guò)2.9億美元。隨后兩個(gè)多月，股價(jià)回落至2美元左右，處于橫盤(pán)狀態(tài)。

       核心還是在于，ARX788的數據雖然不錯，但有著(zhù)DS-8201這一逆天的存在，仍是極大壓縮了其未來(lái)的價(jià)值。畢竟，T-DM1會(huì )被DS-8201擠壓，耐藥患者規模自然也會(huì )縮水。

       好在，Ambrx還有ARX517。

       這是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。PSMA 在轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高表達 (>89%)，并且是經(jīng)過(guò)驗證的治療靶點(diǎn)。

       時(shí)間來(lái)到2023年2月16日，Ambrx宣布ARX517一期積極臨床數據，當日股價(jià)大漲53%。這也成為了Ambrx觸底反彈的開(kāi)端。

       半個(gè)月后，浙江醫藥發(fā)布公告，新碼生物研發(fā)的ARX788，在關(guān)鍵臨床ACE-Breast-02研究的預定中期分析中，已達主要療效終點(diǎn)。據此結果，新碼生物擬申請提前終止研究并向CDE提交新藥上市申請。

       欣喜之余，新碼生物還需要解決，ARX788的定位問(wèn)題。

       DS-8201已經(jīng)在國內獲批上市，Ambrx曾經(jīng)擔心的情況，也將成為新碼生物的困擾。

       浙江醫藥公布的ACE-Breast-02試驗，對照組為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。該結果的積極數據，并不能夠證明其能否對壘DS-8201。

       盡管Ambrx的CEO在新聞稿中表示，這項大型3期研究的積極結果進(jìn)一步支持了其在全球范圍內開(kāi)發(fā)ARX788治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的理由。

       但這并不會(huì )改變一個(gè)事實(shí)，那就是，DS-8201的崛起對ARX788依舊是一個(gè)極大的挑戰。

       關(guān)于這一點(diǎn)，從Ambrx的臨床計劃便能看出。ARX788的II/III期臨床成功消息公布后，公司計劃啟動(dòng)DS-8201后線(xiàn)治療的二期臨床，計劃入組30例，如果ORR達到20-30%，將啟動(dòng)注冊臨床研究。

       當然，市場(chǎng)關(guān)注的重點(diǎn)早已轉至ARX517身上。

       11月28日，Ambrx公布了ARX517在A(yíng)PEX-01中1/2期劑量遞增與擴展臨床試驗中治療mCRPC的最新臨床數據。

       公司負責人表示，在2.0mg/kg劑量下觀(guān)察到患者顯著(zhù)的PSA50下降和長(cháng)時(shí)期治療效果，而隨著(zhù)3.4mg/kg劑量沒(méi)有DLT（劑量限制性毒性）或嚴重不良事件（SAEs）發(fā)生，安全監測委員會(huì )已經(jīng)投票決定將劑量遞增至4.5mg/kg。

       較小的毒副作用讓ARX517得以解鎖更大劑量，意味著(zhù)這款藥物未來(lái)的潛力巨大。

       此次強生溢價(jià)收購Ambrx，從公司對外的表述中，也不難看出，其看中的就是ARX517。

       強生腫瘤全球治療領(lǐng)域負責人Yusri Elsayed說(shuō)：“Ambrx的ADC技術(shù)在穩定抗體和細胞毒性連接子有效載荷的結合方面提供了獨特的優(yōu)勢，這導致了有效殺死癌癥細胞并限制毒性的工程。迄今為止，ARX517在mCRPC中的研究結果很有希望，代表了一種潛在的第一類(lèi)和最 佳類(lèi)靶向治療這種侵襲性疾病的方法。”

       根據強生的表述，mCRPC領(lǐng)域有18.5萬(wàn)名患者，是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，相信ARX517有可能成為FIC、BIC產(chǎn)品。

       盡管在部分市場(chǎng)人士眼中，Ambrx的ADC平臺有明顯的缺點(diǎn)，但強生則對這起交易，表示非常滿(mǎn)意。

       而就在強生宣布收購前，Ambrx的股價(jià)因ARX517的臨床數據小有上漲，但仍徘徊在13美元左右，總市值不過(guò)9億美元左右。

       當強生以20億美元收購Ambrx的消息一出，后者股價(jià)直接暴漲101.5%。去年年初至今，其股價(jià)漲幅超過(guò)1110%，而如果從2022年12月股價(jià)最低點(diǎn)算，漲幅超過(guò)了7100%……

       堪稱(chēng)世紀級反轉。

       / 04 /

       你準備好了嗎

       回過(guò)來(lái)去看，在A(yíng)mbrx股價(jià)反轉這一過(guò)程中，Ambrx每一次都在用新的臨床數據提振低迷股市，資本也愿意為其買(mǎi)單。

       這不難理解。二級市場(chǎng)總是愛(ài)恨分明，甚至有時(shí)反應太快。

       當公司臨床數據優(yōu)秀，持續向上的時(shí)候，一鼓作氣買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀(guān)望。而當反轉不期而來(lái)，市場(chǎng)又會(huì )再次抱薪而至，狠狠添一把火。

       回到國內來(lái)說(shuō)，2021年下半年以來(lái)，整個(gè)市場(chǎng)悲觀(guān)狀態(tài)盛行，出現泥沙俱下的系統性單邊下跌行情。優(yōu)秀公司同樣不能幸免于難，很多創(chuàng )新藥企如同當初的Ambrx，股價(jià)跌至歷史低點(diǎn)。

       盡管創(chuàng )新具有極大的不確定性，整個(gè)行業(yè)也從不乏失敗的故事。但恰恰，也是無(wú)盡的失敗，剔除了一個(gè)又一個(gè)錯誤選項，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的繁榮向上。

       Ambrx的例子也告訴我們，產(chǎn)品力是硬道理，任何時(shí)候，對于創(chuàng )新者，都不應該用眼下的低迷或是一次失敗去下定義。

       2020年12月底，走出人生低谷的孫正義，在推特上說(shuō)，好運之后總會(huì )有厄運降臨，重要的是在那個(gè)時(shí)候不要灰心。

       眼下，當美股生物科技持續反攻之際，國內市場(chǎng)行情仍舊低迷，但是，狂風(fēng)不竟日，暴雨不終朝。

       行業(yè)不會(huì )輕易凋零，真正優(yōu)秀的企業(yè)也不會(huì )輕易倒下。悲觀(guān)的時(shí)刻在以往經(jīng)歷了無(wú)數次，總歸是小瞧了創(chuàng )新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉可能就在一瞬。

       所以，你準備好了嗎？