制藥業(yè)的發(fā)展總是伴隨著(zhù)新概念的產(chǎn)生和發(fā)展，例如人工智能、個(gè)體化療法、基因和細胞療法，這些已經(jīng)形成的概念逐漸在醫學(xué)領(lǐng)域得到了應用。

       Drug Discovery World根據過(guò)去幾年制藥業(yè)的行情，預計了未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域可能產(chǎn)生的變化，以及有望從理念到成熟，進(jìn)而發(fā)展為標準化的趨勢。

       人工智能徹底改變藥物開(kāi)發(fā)的游戲規則

       對于生物技術(shù)公司而言，通過(guò)傳統的策略發(fā)現新藥，已經(jīng)被歷史進(jìn)程中的無(wú)數數據證明是費時(shí)且昂貴的 (Taconic Biosciences的數據顯示，藥物上市平均成本為28億美元，12年。注：28億美元這個(gè)數據應該是將臨床失敗的成本合并進(jìn)去綜合考慮了）。

       人工智能的逐漸興起，有可能在未來(lái)徹底改變藥物開(kāi)發(fā)的游戲規則。它所支持的新一波的藥物開(kāi)發(fā)平臺，正在幫助開(kāi)發(fā)商使用龐大的數據集來(lái)快速識別患者反應標記，并以更具成本優(yōu)勢、更高效的方式開(kāi)發(fā)可行的藥物靶點(diǎn)。

       Morgan Stanley研究認為，通過(guò)使用人工智能和機器學(xué)習，可能會(huì )在 10 年內帶來(lái)另外 50 種新療法，這可能轉化為超過(guò) 500 億美元的機會(huì )。

       到 2023 年之后，云計算的更復雜使用也成為現實(shí)，這將使制藥界能夠快速創(chuàng )新、輕松管理變化并更快地提供新藥。

       藥品制造商將能夠把所有測試數據上傳到云端，并使用人工智能來(lái)識別更可行新藥的組合。這已經(jīng)使小型學(xué)術(shù)初創(chuàng )企業(yè)具有能夠在發(fā)現新藥的競賽中超越大型制藥公司的能力。

       現有超過(guò) 20% 的新藥來(lái)自小型創(chuàng )新組織，并且隨著(zhù)這些小型組織采用這項新技術(shù)，這一比例將呈指數級增長(cháng)。Morgan Stanley研究分析師預計，受未來(lái)兩年藥物試驗數據的推動(dòng)，該行業(yè)將出現拐點(diǎn)。

       人工智能藥物開(kāi)發(fā)商與大型生物制藥公司之間加強合作也可能會(huì )有所作為。圖1為Morgan Stanley給出的2023年前AI的研發(fā)投入成本在制藥業(yè)總研發(fā)成本中比例關(guān)系圖。

       圖1. AI研發(fā)成本在制藥業(yè)總成本投入的比例關(guān)系圖。

       圖片數據來(lái)源：Morgan Stanley

       從AI在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的階段作用來(lái)看，它無(wú)疑能在藥物發(fā)現、臨床前、臨床試驗的不同階段發(fā)揮作用，具體來(lái)說(shuō)：

       ◆ 藥物發(fā)現中的人工智能（第1階段）

       藥物發(fā)現過(guò)程，其范圍可以涵蓋從閱讀和分析現有文獻，到測試潛在藥物與靶點(diǎn)相互作用的方式等廣闊領(lǐng)域。根據 Insider Intelligence 的 AI in Drug Discovery and Development 報告，AI 可以將公司的藥物發(fā)現成本降低多達 70%。

       ◆ 臨床前開(kāi)發(fā)中的 AI（第 2 階段）

       藥物發(fā)現的臨床前開(kāi)發(fā)階段涉及在動(dòng)物模型上測試潛在的藥物靶標。在此階段利用人工智能可以幫助試驗順利進(jìn)行，并使研究人員能夠更快、更成功地預測藥物如何與動(dòng)物模型相互作用。

       ◆ 臨床試驗中的 AI（第 3 階段）

       在通過(guò)臨床前開(kāi)發(fā)階段并獲得 FDA 的臨床試驗批準后，研究人員開(kāi)始對人類(lèi)參與者進(jìn)行藥物測試。

       總體而言，這是一個(gè)分為3個(gè)階段的過(guò)程，通常被認為是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中時(shí)間最長(cháng)、成本最高的階段。

       人工智能可以促進(jìn)臨床試驗期間的參與者監測，因而能夠更快地生成更大的數據集，并通過(guò)個(gè)性化試驗體驗來(lái)促使受試者保留在研究過(guò)程中。

       生物藥將超過(guò)傳統小分子藥開(kāi)發(fā)

       1993 年，巴斯夫與 Cambridge Antibody Technology 合作開(kāi)發(fā)了一種最初命名為 D2E7 的化合物，這是 FDA 批準的第一種全人源單克隆抗體。這項創(chuàng )新的生物技術(shù)之后被雅培公司收購，并發(fā)展成為歷史上最暢銷(xiāo)的藥物重磅藥物，即大名鼎鼎的修美樂(lè ) (Humira?)。

       梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香。

       小分子藥物的主要優(yōu)勢之一，在于這些藥物具有低分子量和簡(jiǎn)單的化學(xué)結構。這為其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)提供了更多的可預測性，并且小分子藥物的給藥途徑更加簡(jiǎn)單直接。相比之下，生物制劑具有熱敏性、膜不透性，很多生物制劑也容易遭受酶促降解。治療性蛋白質(zhì)沒(méi)有口服活性，因此必須注射，這給許多患者造成了障礙。

       不過(guò)，生物藥物更具選擇性，靶向性更強，但它們確實(shí)具有免疫原性的潛力，這意味著(zhù)免疫系統將藥物識別為異物，并產(chǎn)生針對它的抗體。

       小分子藥物的另一個(gè)優(yōu)勢在于他們更為直接的開(kāi)發(fā)過(guò)程，以及質(zhì)量控制策略；生物制劑同樣有嚴格的質(zhì)量控制協(xié)議，不過(guò)制造工藝中的偏差會(huì )導致結構變化或變異，從而影響生物藥物在體內的活性。

       此外，由于生物制劑比小分子具有更復雜的結構特征，通常更耗時(shí)、更具挑戰性且更昂貴。生物制品生產(chǎn)使用的特殊工藝并不總是類(lèi)似于用于生產(chǎn)化學(xué)藥物的設施、機械或設備?？偟膩?lái)說(shuō)，該過(guò)程在每一步都經(jīng)過(guò)精心設計和密切監控，以確保準確的產(chǎn)品標識。

       在生物制品制造過(guò)程中，專(zhuān)家將了解患者的需求，以確定臨床獲益的機會(huì )，并為 GLP 臨床前研究啟動(dòng)實(shí)驗室評估、工藝開(kāi)發(fā)和制造。藥物開(kāi)發(fā)人員將進(jìn)行臨床評估以確定新療法的安全性。也正由于生物制品制造工藝的整體復雜性，使制藥公司比小分子藥物生產(chǎn)更有保障，因為競爭對手很難重新創(chuàng )建該工藝，并且不可能制造完全相同的生物制品。

       也許生物制劑最突出的優(yōu)勢，在于它們有望治療曾經(jīng)被認為無(wú)法治愈或難以治療的疾病。即使是目前可以治療的疾病，也可以用生物制劑更有效地治療。一些研究人員認為，細菌和癌細胞都對小分子藥物產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。

       小分子藥物通常具有脫靶效應，具有相對較明顯的副作用；但生物制劑提供了更有針對性的治療選擇，因為它們旨在以特定方式與靶標相互作用。它們以高特異性結合細胞內成分或細胞表面上的靶標。

       生物藥物的另一個(gè)優(yōu)勢是它們不太可能與患者正在服用的其他藥物發(fā)生相互作用，因為治療性蛋白質(zhì)的代謝和消除方式與內源性分子相近。特別是在老齡化人群中，人們服用多種不同的藥物是很常見(jiàn)的，許多藥物不良反應以及醫療錯誤都是由藥物相互作用引起的。生物制劑可與口服藥物一起使用，藥物相互作用的風(fēng)險非常低。

       雖然非此即彼的邏輯方式是明顯錯誤的，但從藥物開(kāi)發(fā)的趨勢來(lái)看，生物大分子攫取越來(lái)越多傳統小分子藥物的市場(chǎng)，這是個(gè)不爭的事實(shí)。在未來(lái)某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，應該會(huì )出現通過(guò)生物途徑開(kāi)發(fā)的大分子成為適應癥解決方案主導的里程碑。

       新藥適應特定個(gè)體需求增多

       2014 年，賓夕法尼亞州立大學(xué)開(kāi)發(fā)了 CART19 治療白血病，方法是使用患者自身的 T 細胞進(jìn)行重新編碼以對抗自身的癌細胞，諾華公司獲后來(lái)獲得該類(lèi)技術(shù)并將其投入商業(yè)化，新療法誕生從那時(shí)開(kāi)始，并實(shí)現了迅速發(fā)展。用于治療白血病的 CART19 藥物已經(jīng)獲得批準，諾華為新療法的市場(chǎng)化創(chuàng )建了里程碑。

       新概念藥物研發(fā)與應用因此誕生，它被命名為Individualized medicine, personalized medicine, stratified medicine, P4 medicine或者precision medincine。雖然在準確的涵蓋范圍上有可能細微不同之處，但它們的原則機制都是將人們分成不同群體的醫療模式，在此基礎上根據患者的預測反應，或者疾病風(fēng)險而量身定制相對應的醫療決策、實(shí)踐、干預和產(chǎn)品。Individualized medicine尋求通過(guò)考慮一個(gè)人的基因，以及該人獨特性質(zhì)的全部范圍（包括生物學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)信息）來(lái)為個(gè)體制定量身定制的療法。

       滿(mǎn)足大型臨床隊列 (cohort) 需求的藥物開(kāi)發(fā)將不再是推動(dòng)贊助商開(kāi)發(fā)新藥的唯一來(lái)源，越來(lái)越多的藥物開(kāi)發(fā)將轉移到治療每位患者的臨床需求，并將推動(dòng)發(fā)現治療與癌癥、神經(jīng)退行性疾病和性別轉變相關(guān)的新病癥的藥物。

       展望未來(lái)，人們將經(jīng)歷更多針對個(gè)人而不是大規模隊列的藥物發(fā)現。正如 100 年前青霉素通過(guò)大規模生產(chǎn)的抗生素改變了世界一樣，individualized medicine也將在未來(lái) 10 年改變世界，藥物發(fā)現組織正加緊準備實(shí)現這一目標。

       新興經(jīng)濟體和人口老齡化將重塑供應鏈

       新興經(jīng)濟體對大型制藥公司運營(yíng)方式的影響既是機遇也是挑戰。發(fā)展中國家的人們對改善生活的藥物的需求將越來(lái)越大，這將為制藥行業(yè)提供巨大的市場(chǎng)，也構成了運營(yíng)上的強烈挑戰。

       與此同時(shí)，政府機構將促使以盡可能低的成本提供這些治療方法，給大型制藥公司帶來(lái)越來(lái)越大的壓力。為了能夠在地理上和醫療上覆蓋不同的人群，供應鏈需要得到保障，這一點(diǎn)從去年很多藥物的供應鏈斷裂的事件中得到了反證。

       可持續性問(wèn)題將成為關(guān)鍵

       制藥行業(yè)近四分之三的排放來(lái)自運輸和包裝等活動(dòng)，這些活動(dòng)不受制藥公司的直接控制。高能耗、多樣化的供應鏈、環(huán)境污染是制藥行業(yè)需要面對的一些因素。通過(guò)改進(jìn)生產(chǎn)流程和優(yōu)化供應鏈，制藥業(yè)不僅可以提升價(jià)值，還可以確保環(huán)境的可持續性。

       在不斷變化的宏觀(guān)經(jīng)濟環(huán)境中，另一個(gè)挑戰是需要在供應質(zhì)量與能源可用性和成本之間取得平衡。對于許多需要在溫度控制下儲存和運輸的新藥來(lái)說(shuō)，需要下一代產(chǎn)品和服務(wù)作為解決方案。

       供應鏈需要進(jìn)行調整，以確?？煽?、可見(jiàn)和可靠的端到端方案。法規和政府政策可以在確保行業(yè)合規性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。政府應為實(shí)施可持續做法提供獎勵，同時(shí)對不遵守規定的行為進(jìn)行懲戒。

       管理藥物生命周期將更加重要

       隨著(zhù)制藥產(chǎn)品的成熟以及市場(chǎng)獨占期的不斷縮短，盡早與外部合作伙伴合作，通過(guò)共享知識與合同制造商建立信任，將使制藥組織能夠與仿制藥競爭者競爭。

       制藥機構可以考慮將專(zhuān)利流程的一些早期步驟外包，或者考慮發(fā)展外部CDMO伙伴關(guān)系以節省成本。

       一旦藥物達到最終階段，降低制造成本的計劃就成為主要驅動(dòng)力。需要審查供應鏈設計，并減小內部供應的比例（盡管這種做法可能是一把雙刃劍）。

       以較低價(jià)格開(kāi)發(fā)新興市場(chǎng)也是一條可取的戰略。因為成熟市場(chǎng)往往會(huì )迅速轉向仿制藥對手，但新興市場(chǎng)卻通常顯示出對值得信賴(lài)的品牌更高依賴(lài)度的趨勢。