新年伊始，阿斯利康再次來(lái)中國“掃貨”。1月2日，安銳生物（Allorion Therapeutics）宣布與阿斯利康（AstraZeneca）達成獨家選擇權和全球許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)并商業(yè)化一款針對表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）L858R突變的新型變構抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的潛在新療法。
根據協(xié)議條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構抑制劑的獨家許可，用于全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化；安銳生物將獲得高達4000萬(wàn)美元的預付款和近期付款，超過(guò)5億美元的研發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及全球凈銷(xiāo)售額的分級特許權使用費。
這是繼2023年12月末，阿斯利康斥資12億美元收購中國CAR-T療法公司亙喜生物之后，與多家中國生物技術(shù)公司達成的產(chǎn)品授權合作的又一重要里程碑。
EGFR-TKI三代同堂
競爭激烈
安銳生物是一家專(zhuān)注于腫瘤與自身免疫疾病小分子新藥研發(fā)的生物醫藥科技企業(yè)，分別在美國波士頓和中國廣州設有研發(fā)中心，公司致力于研發(fā)具有獨特作用機制的新型小分子藥物。公司具有獨特的早期分子發(fā)現平臺，并且構建了包含近20萬(wàn)個(gè)小分子化合物文庫。
此次阿斯利康被授予獨家選擇權的是安銳生物旗下一款新型EGFR L858R變構抑制劑，該創(chuàng )新產(chǎn)品旨在解決目前EGFR抑制劑的耐藥難題。而且在聯(lián)合用藥時(shí)，該變構抑制劑具有增強療效的潛力。
目前肺癌是男性和女性癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數的五分之一，其中85%是非小細胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突變引起。
EGFR作為一種跨膜蛋白，屬于ErbB家族的一員。在與配體結合后，EGFR可以激活下游一系列信號通路，從而調控細胞增殖、遷移以及細胞存活等。
EGFR基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)位于18-21外顯子，其中19號外顯子缺失突變（Ex19del）和21外顯子的L858R突變是EGFR最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，約占85%—90%。
作為一個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)，圍繞EGFR的靶向藥物開(kāi)發(fā)了一代又一代。在NSCLC領(lǐng)域，已獲批三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具體如下：
數據來(lái)源：藥智數據、企業(yè)公告等公開(kāi)資料
EGFR-TKI的上市，使EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者生存率得到大大提高，尤其是奧希替尼的上市。
仿制藥、me-too、創(chuàng )新藥圍攻
大戰一觸即發(fā)
2015年11月，奧希替尼獲FDA加速批準上市（商品名：Tagrisso），用于EGFR-T790M突變陽(yáng)性的轉移性NSCLC患者的治療，成為第一個(gè)在臨床上獲得應用的第三代EGFR-TKI。
2017年3月，奧希替尼獲NMPA批準在國內上市（商品名：泰瑞沙）。從2016年9月受理到上市申請批準（2017年3月），僅用時(shí)7個(gè)月，并且于2018年即納入醫保乙類(lèi)目錄。
自上市以來(lái)，奧希替尼就表現出了強勁的銷(xiāo)售勢頭。據全球暢銷(xiāo)藥數據統計，2015年奧希替尼銷(xiāo)售額為0.19億美元，2016年就達到4.23億美元，2017年更是高達9.55億美元。2022年奧希替尼全球銷(xiāo)售額達54.5億美元，成為阿斯利康最暢銷(xiāo)藥物，同時(shí)也是全球第六大抗腫瘤藥物。今年上半年，奧希替尼銷(xiāo)售額達29.2億美元，同比增長(cháng)12%，預計全年有望突破60億美元。
面對龐大的市場(chǎng)，藥企紛紛加入第三代EGFR-TKI的競逐戰。2020年3月，江蘇豪森藥業(yè)開(kāi)發(fā)的首 個(gè)國產(chǎn)原研第三代EGFR-TKI阿美替尼獲批上市，2022年銷(xiāo)售額達到24億元。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼獲批上市，2022年銷(xiāo)售額達7.9億元。2023年5月，貝達藥業(yè)的貝福替尼獲批上市。
不僅有以上三款me-too藥物，今年10月，江蘇萬(wàn)邦的4類(lèi)仿制化藥甲磺酸奧希替尼片獲批上市，這也是國內首 款獲批的奧希替尼仿制藥。盡管奧希替尼的化合物專(zhuān)利到2032年7月才到期，在原研專(zhuān)利未到期或專(zhuān)利未被挑戰成功之前，萬(wàn)邦醫藥不能銷(xiāo)售其仿制藥，但奧希替尼不得不未雨綢繆。
除了以上競爭者外，由于奧希替尼出現的耐藥性問(wèn)題仍未解決，多家藥企以此為突破點(diǎn)，開(kāi)啟了奧希替尼的圍攻戰。
在2023 ESMO大會(huì )上，強生放出了其核心產(chǎn)品埃萬(wàn)妥單抗（Amivantamab）和奧希替尼的頭對頭Ⅲ期臨床試驗結果。
埃萬(wàn)妥單抗是一款靶向EGFR和c-MET的雙抗，其不僅能夠抑制EGFR和cMet表達以及其下游通路，還可將癌細胞阻礙在G1期并誘導細胞凋亡。埃萬(wàn)妥單抗于2021年5月獲FDA批準上市，用于經(jīng)含鉑化療后進(jìn)展的 EGFR 外顯子 20 插入突變（Ex20ins） NSCLC。
數據顯示，埃萬(wàn)妥單抗和拉澤替尼（強生的另一款EGFR-TKI）聯(lián)用能比奧希替尼疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低30%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達到23.7個(gè)月，比奧希替尼多7.1個(gè)月；總生存期（OS）數據尚未成熟，但表現出了積極趨勢。
另外在克服奧希替尼耐藥方面，第一三共的HER3 ADC藥物——U3-1402（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）也取得了初步進(jìn)展。
在U3-1402應用于晚期NSCLC的I期臨床試驗中，有89%的患者接受過(guò)奧希替尼，78%觀(guān)察到了各種EGFR-TKI耐藥相關(guān)突變，研究結果顯示，既往接受過(guò)各種EGFR-TKI（包括奧希替尼）的63例患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為63%，中位PFS為7.6個(gè)月。進(jìn)一步II期試驗正在進(jìn)行中，相關(guān)結果值得期待。
此外還有多款第四代EGFR-TKI 、單抗、PROTAC、聯(lián)合療法等在圍攻奧希替尼的道路上前進(jìn)。那么，此次收購安銳生物的EGFR L858R變構抑制劑能助奧希替尼突圍嗎？
奧希替尼的突圍之路
需要說(shuō)明的是，EGFR由細胞外結構域，跨膜結構域和細胞內結構域三個(gè)部分組成。其中胞內結構域的酪氨酸激酶結構域為其催化活性區域，包括ATP的結合口袋。目前已上市的EGFR TKI均結合在A(yíng)TP口袋上，以阻斷EGFR與ATP的結合，即競爭性抑制。而此次收購的EGFR L858R變構抑制劑則結合在EGFR非催化活性區域，通過(guò)改變EGFR的構象，從而抑制EGFR的功能，為解決奧希替尼耐藥提供了一種新機制。
另外，阿斯利康還通過(guò)聯(lián)合用藥、拓寬適應癥等方式來(lái)解奧希替尼被圍之困。如奧希替尼聯(lián)用化療將NSCLC患者的中位PFS延長(cháng)了8.8個(gè)月。阿斯利康還開(kāi)展了奧希替尼用于輔助治療的ADAURA、ADAURA2，新輔助治療的NeoADAURA研究，以擴大奧希替尼的應用范圍。
此次引進(jìn)安銳生物的新型EGFR L858R變構抑制劑，有望與奧希替尼聯(lián)合用藥帶來(lái)更好的療效。奧希替尼的突圍之路指日可待。
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