2023年，國產(chǎn)PD-1單抗找到了新的突破口。

       先是百濟神州替雷利珠單抗成功“出海”歐盟，接著(zhù)君實(shí)生物特瑞普利單抗終于打入美國市場(chǎng)，最后復宏漢霖H藥在印尼獲批治療廣泛期小細胞肺癌，成為首 個(gè)進(jìn)入東南亞市場(chǎng)的國產(chǎn)PD-1單抗。

       但PD-1的傳奇故事遠不止于此，不僅“卷”出海，還“卷”適應癥。小細胞肺癌就是典型，雖然患者數量不及非小細胞肺癌，但由于治療藥物稀缺，也是絕不容錯過(guò)的大藥領(lǐng)域。

       繼PD-1/PD-L1單抗開(kāi)辟小細胞肺癌新市場(chǎng)后，DLL3、B7H3靶向藥物也成為了香餑餑。

       01

       恒瑞、復宏漢霖開(kāi)辟小細胞肺癌新市場(chǎng)

       肺癌是名副其實(shí)的大癌種，尤其在我國是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。

       據東海證券研報顯示，肺癌是全球發(fā)病率僅次于乳腺癌的第二大癌種。2020年，全球有約221萬(wàn)肺癌患者，我國肺癌發(fā)病人數約82萬(wàn)。

       非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的兩種不同類(lèi)型，其中NSCLC是最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占肺癌總數的85%；SCLC占比約15%，但患者數量也不低，且是肺癌中侵襲性最強的亞型，被稱(chēng)為“肺癌之王”。

       小細胞肺癌屬于高級別神經(jīng)內分泌癌，惡性程度高、容易出現轉移、疾病進(jìn)展迅速、預后差，5年生存率不足3%，分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）兩類(lèi)，多數患者在確診時(shí)已處于廣泛期，治療藥物有限。

       過(guò)去20年，依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑的化療方案長(cháng)期作為ES-SCLC患者的標準一線(xiàn)治療，但中位OS（總生存期）不到1年，且絕大多數化療患者在一年內復發(fā)。

       直到PD-1/PD-L1單抗的出現，開(kāi)啟了小細胞肺癌免疫治療新時(shí)代。

       2023年1月，復宏漢霖H藥斯魯利單抗獲NMPA批準聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），成為全球首 個(gè)一線(xiàn)治療SCLC的抗PD-1單抗；同年3月，恒瑞醫藥阿得貝利單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于ES-SCLC的一線(xiàn)治療獲NMPA批準上市，成為我國首 個(gè)獲批SCLC適應癥的PD-L1抑制劑。

       阿得貝利單抗的獲批是基于一項帶來(lái)歷史性突破的III期臨床研究（CAPSTONE-1研究）：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療ES-SCLC相較于安慰劑聯(lián)合化療可以延長(cháng)患者總生存期長(cháng)達15.3個(gè)月，2年生存率達31.3%，是對照組的近2倍，讓近1/3患者活過(guò)了2年。

       不僅如此，阿得貝利單抗還在開(kāi)展一線(xiàn)治療局限小細胞肺癌和可切除的非小細胞肺癌圍手術(shù)期治療的臨床研究，目前均已處于III期臨床，其他在研適應癥還有乳腺癌、肝細胞癌等多種實(shí)體瘤。據方正證券研報測算，阿得貝利單抗總銷(xiāo)售峰值預計為33億元。

       進(jìn)軍SCLC領(lǐng)域的國產(chǎn)藥企，不止上述兩家。

       例如，中國生物制藥提交的PD-L1單抗TQB2450聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊一線(xiàn)治療ES-SCLC的上市申請，已于2023年1月獲NMPA受理；君實(shí)生物的特瑞普利單抗聯(lián)合抗BTLA單抗Tifcemalimab治療局限期小細胞肺癌的國際多中心III期臨床研究，于2023年6月獲FDA批準開(kāi)展。

       02

       DLL3靶向藥物煥發(fā)新顏，FIC藥物獲批在即

       繼PD-1/PD-L1單抗后，DLL3靶向藥物也有望成為小細胞肺癌的新療法。

       DLL3是Notch配體家族成員，在約85%到94%的小細胞肺癌（SCLC）和神經(jīng)內分泌腫瘤患者的腫瘤細胞表面高表達，以及在多形性膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直腸癌等癌細胞中高表達。

       目前，全球范圍內尚無(wú)DLL3靶向藥物獲批上市，妥妥的藍海市場(chǎng)。

       之前因為艾伯維曾在DLL3上栽過(guò)跟頭，一度讓DLL3熱度大降。艾伯維于2016年斥資58億美元首付款收購S(chǎng)temcentrx獲得了DLL3 ADC藥物Rova-T，之后卻在治療SCLC患者的III期臨床中失敗。

       如今時(shí)過(guò)境遷，DLL3靶點(diǎn)再次變得火熱，尤其是雙抗藥物類(lèi)型。

       安進(jìn)/百濟神州研發(fā)的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab（代號AMG757），有望成為DLL3靶點(diǎn)的FIC藥物，治療鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的晚期SCLC成年患者的BLA申請，已于2023年12月獲FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，PDUFA決定日期在2024年6月12日。

       該項BLA是基于一項II期試驗（DeLLphi-301臨床試驗），結果顯示：10mg組和100mg組的ORR分別為40%、32%，10mg組的OS為14.3個(gè)月，100mg組未達到。

       另外，勃林格殷格翰、齊魯制藥也布局了DLL3/CD3雙抗，均已處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

       DLL3靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

       圖片資料來(lái)源：華創(chuàng )證券

       除雙抗外，還有一些藥企在探索靶向DLL3的三抗、CAR-T療法和ADC藥物。

       例如，澤璟制藥開(kāi)發(fā)的ZG006（CD3xDLL3xDLL3），是全球首 款針對DLL3表達腫瘤的三抗，分別于2023年4月、7月獲FDA、NMPA批準開(kāi)展臨床試驗，用于治療小細胞肺癌和其它實(shí)體瘤，具有FIC潛力。

       金斯瑞生物科技子公司傳奇生物研發(fā)的靶向DLL3的自體CAR-T療法LB2102，使用了VHH抗體技術(shù)和克服腫瘤微環(huán)境抑制因素的增強型CAR-T技術(shù)，在臨床前研究中展現良好的耐受性，目前正在開(kāi)展I期臨床試驗，用于治療廣泛期小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌。

       LB2102不僅獲得了FDA授予孤兒藥資格認定，還獲得了MNC巨頭的認可。諾華于2023年11月斥資超10億美元向傳奇生物引進(jìn)了該藥的全球權益。

       DLL3 ADC方面，再鼎醫藥于2023年4月引進(jìn)了宜聯(lián)生物YL212的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益，復旦張江研發(fā)的FZ-AD005正在國內開(kāi)發(fā)治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗，包括但不限于小細胞肺癌、大細胞神經(jīng)內分泌癌、前列腺癌等。

       03

       B7H3 ADC高額交易頻現

       為了搶奪小細胞肺癌市場(chǎng)，補齊肺癌適應癥領(lǐng)域的管線(xiàn)缺口，MNC藥企接連出手，不止諾華，還有默沙東、葛蘭素史克（GSK）。

       2023年10月，默沙東與ADC龍頭第一三共就3款ADC達成高達220億美元的合作，包括Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、Finatamab deruxecan（I-DXd，DS-7300，B7-H3靶向ADC）和DS-6000（R-DXd，CDH6靶向ADC），其中預付款高達40億美元。

       2023年12月，翰森制藥與GSK在A(yíng)DC領(lǐng)域再度牽手，將B7-H3 ADC管線(xiàn)HS-20093大中華區以外的權益以最高17.1億美元授予GSK。

       無(wú)獨有偶，這兩項交易都涉及B7-H3 ADC，目前DS-7300和HS-20093治療小細胞肺癌（SCLC）的適應癥均處于臨床II期階段，宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的同類(lèi)競品YL201也布局了SCLC適應癥，意味著(zhù)未來(lái)三者將在SCLC領(lǐng)域一決高下。

       B7-H3是一種跨膜免疫調節蛋白，在多種腫瘤類(lèi)型中過(guò)表達，其中在約65%的SCLC腫瘤中呈中高度表達。當下B7-H3 ADC主要通過(guò)抗體精準靶向后定位于SCLC腫瘤區域，利用細胞毒素藥物進(jìn)行化療治療。

       第一三共在2023 WCLC上公布了DS-7300治療SCLC的I/II期研究數據（NCT04145622），ORR為52.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位OS達12.2個(gè)月，療效顯著(zhù)。

       翰森制藥披露了HS-20093治療晚期實(shí)體瘤的I期研究結果（ARTEMIS-001），在9例可評估的SCLC患者中，ORR高達77.8%（7/9），顯示了良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

       04

       結語(yǔ)

       從近幾個(gè)月MNC藥企動(dòng)作頻頻可以看出，治療藥物欠缺的小細胞肺癌已成為不可錯過(guò)的大藥領(lǐng)域，而且即將掀起一場(chǎng)腥風(fēng)血雨的大戰。

       在這場(chǎng)大戰中，恒瑞、翰森、傳奇生物等國產(chǎn)藥企，正以不同的藥物類(lèi)型搶占一席之地。