ADC的研發(fā)熱火朝天，市場(chǎng)規模也逐年增大，2022年全球銷(xiāo)售規模超過(guò)70億，今年上半年獲批ADC已公布的銷(xiāo)售額接近50億美元，全年有望突破百億美元大關(guān)，其中靶向HER2的ADC藥物Enhertu和靶向CD79b的ADC藥物Polivy增速最多。

       Kadcyla是第二代ADC，是全球第一個(gè)獲批的靶向HER2的ADC藥物，雖然今年上半年Kadcyla銷(xiāo)售額達到11.95億美元，占據ADC藥物榜首，但是其銷(xiāo)售額已經(jīng)出現同比下滑現象，主要受仿制藥如印度的Kadcyla的仿制藥UJVIRA（ZRC-3256）以及第三代ADC Enhertu的競爭。

       Enhertu自上市以來(lái)所向披靡，不僅攻克了Kadcyla沒(méi)有攻克下的胃癌適應癥，還顛覆了乳腺癌患者的治療方式，有望直接開(kāi)啟“HER2低表達”乳腺癌的精準治療時(shí)代。Enhertu在一項Destiny-Breast 03的3期研究中頭對頭打敗了Kadcyla，獲得了更優(yōu)的ORR和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

       得益于優(yōu)秀的藥效和新適應癥的獲批，Enhertu上半年銷(xiāo)售額達到11.69億美元，與第一名僅差約0.3億美元，雖然第三款獲批的HER2 ADC愛(ài)地希沒(méi)有披露上半年銷(xiāo)售額，但Kadcyla和Enhertu兩款銷(xiāo)售額已達到近24億美元，Enhertu還呈現巨大上升趨勢，未來(lái)其市場(chǎng)份額勢必會(huì )進(jìn)一步增加。

       01

       HER2 ADC作用機制

       HER2（又稱(chēng)erbB2）屬于表皮生長(cháng)因子受體家族（epidermal growth factorreceptor family,ErbB family），該家族還包括HER1（EGFR，erbB1），HER3（erbB3）和HER4（erbB4）家族成員，所有四個(gè)成員都屬于膜蛋白，都是通過(guò)配體依賴(lài)或獨立的同源或異源二聚化的活性形式調節細胞增殖和分化。

       HER2基因異常與很多疾病相關(guān)，在22%的胃癌以及28%的尿路上皮癌中高表達，在大約20%-30%的乳腺癌中存在HER2基因的擴增或過(guò)表達，在其它癌癥如膀胱癌，宮頸癌、膽管癌、結直腸癌、和肺癌等多種癌癥中也出現異常表達。

       乳腺癌主要分為三個(gè)亞型，即HR+/HER2-乳腺癌（占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（占所有乳腺癌的15-20%）和三陰乳腺癌（占所有乳腺癌的15%）。因此HER2是一個(gè)經(jīng)典又熱門(mén)的靶點(diǎn)。

       抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是由重組單克隆抗體組成的分子，通過(guò)合成接頭與細胞毒性藥物（稱(chēng)為有效載荷或彈頭）共價(jià)結合，是近幾年研究非?；馃岬囊婚T(mén)領(lǐng)域。

       ADC結合了抗體結合特定靶標的優(yōu)勢和化療藥物的細胞毒性能力?？贵w和細胞毒性藥物之間的穩定接頭對于循環(huán)中的ADC完整性至關(guān)重要?？贵w與特異性抗原結合后，ADC被內化，細胞毒性藥物在細胞內釋放，發(fā)揮其作用。使用可裂解接頭，ADC可以設計為促進(jìn)藥物從靶細胞到細胞外空間。如果在內化前抗原結合后從抗體中釋放細胞毒性藥物，也可能發(fā)生這個(gè)旁觀(guān)者殺傷（圖1）[1]。

       圖1 HER2 ADC的作用方式

       02

       獲批上市的三款HER2的ADC

       Kadcyla、Enhertu和愛(ài)地希

       目前全球已有三款HER2 ADC產(chǎn)品獲批上市，包括恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，Kadcyla）、德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，Enhertu）和維迪西妥單抗（愛(ài)地希，RC48），其中Enhertu和Kadcyla在美國和中國都上市了，愛(ài)地希只在中國上市，是首 款獲批的國產(chǎn)HER2 ADC。

       Kadcyla是由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)第一款獲批的靶向HER2的ADC產(chǎn)品，分別于2013年2月22日和2020年1月21日在美國和中國上市，用于HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者。

       Enhertu是由阿斯利康和第一三共共同開(kāi)發(fā)的第二款獲批HER2 ADC產(chǎn)品，分別于2019年12和2023年2月在美國和中國上市，用于患有不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌且已接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2治療的成人患者的三線(xiàn)治療。

       愛(ài)地希是由榮昌生物研發(fā)的首 款獲批的國產(chǎn)ADC藥物，于2021年6月9日被中國藥監局批準上市，不同于Kadcyla和Enhertu剛開(kāi)始獲批的適應癥，愛(ài)地希獲批用于至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。

       目前，愛(ài)地希單藥及聯(lián)合PD-1、化療等藥物的多項臨床研究正在穩步推進(jìn)中，覆蓋乳腺癌、膀胱癌、非小細胞肺癌等適應癥。7月18日，國家藥監局藥審中心（CDE）正式批準了愛(ài)地希聯(lián)合賽帕利單抗治療至少一線(xiàn)含鉑標準治療失敗的PD-1/PD-L1經(jīng)治的HER2表達的復發(fā)或轉移性宮頸癌2期臨床。

       這三款獲批的HER2 ADC結構差異如圖2所示，Kadcyla和Enhertu都采用HER2單抗曲妥珠單抗（Trastuzumab），而愛(ài)地希使用了與曲妥珠單抗有不同HER2表位抗體迪西妥單抗（Disitamab）[2]。

       圖2 Kadcyla、Enhertu和愛(ài)地希結構對比

       連接子也有所不同，Kadcyla采用了不可裂解的硫醚鍵連接子（SMCC），Enhertu使用了可切割的四肽連接體（BC-GGFG-OH），愛(ài)地希使用了可裂解的Mc-Val-Cit-PABC連接子，使用可裂解的連接鏈，細胞毒素還能發(fā)揮旁觀(guān)者作用殺傷鄰近抗原低表達或者陰性的腫瘤細胞，因此Kadcyla沒(méi)有旁觀(guān)殺傷效應，而Enhertu和愛(ài)地希有旁觀(guān)殺傷效應。

       細胞毒素類(lèi)型也不同，Kadcyla和愛(ài)地希分別采用了微管蛋白抑制劑DM1和MMAE，Enhertu采用了拓撲異構酶I抑制劑Deruxtecan（Dxd）。

       Enhertu自獲批以來(lái)所向披靡，截至目前，至少拿下HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達乳腺癌和非小細胞肺癌5項腫瘤適應證。今年7月份，基于DESTINY-Breast04研究結果Enhertu在中國獲批成為首 個(gè)HER2定向治療HER2低轉移性乳腺癌患者的藥物。

       Enhertu的野心遠不止如此，不滿(mǎn)足于已獲批適應癥，Enhertu通過(guò)針對HER2陽(yáng)性癌癥、循環(huán)DNA（cfDNA）檢測界定的HER2擴增實(shí)體瘤向泛瘤種發(fā)起沖擊。近期，Enhertu正在進(jìn)行的2期DESTINY-PanTumor02研究的主要分析結果顯示，Enhertu在既往接受過(guò)治療的多種HER2表達晚期實(shí)體瘤患者中實(shí)現臨床意義上的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）改善，強化了2023 ASCO年會(huì )上公布的中期分析結果。

       有著(zhù)如此優(yōu)秀的療效，阿斯利康以及第一三共自然繼續大力開(kāi)發(fā)Enhertu，目前Enhertu正在臨床開(kāi)展多項試驗，如臨床3期用于治療乳腺癌的DESTINY-Breast05、DESTINY-Breast06、DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast11、DESTINY-Breast07、DESTINY-Breast08，臨床3期用于治療胃癌的DESTINY-Gastric04，臨床2期用于治療胃癌的DESTINY-Gastric03和DESTINY-Gastric06，臨床3期用于治療肺癌的DESTINY-Lung04，臨床1b期用于治療肺癌的DESTINY-Lung03等試驗，大部分試驗結果都將于今年下半年或者明年得出（圖3）[3]。

       圖3 Enhertu正在開(kāi)展的部分臨床試驗

       Kadcyla因為上市時(shí)間早，銷(xiāo)售額穩步上市，2021年Kadcyla全球銷(xiāo)售額為21.8億美元，2022年達到22.88億美元，2023年上半年銷(xiāo)售額11.95億美元，同比去年有所下降，主要因為生物類(lèi)似藥和Enhertu的競爭（圖4）。

       Enhertu由于突出的藥效，銷(xiāo)售額急劇上升，2021年銷(xiāo)售額為4.26億美元，2022年銷(xiāo)售額高達12.6億美元，今年上半年的銷(xiāo)售額已經(jīng)突破10億美元，達到11.69億美元，增長(cháng)趨勢驚人，按照這個(gè)增長(cháng)趨勢，在今年末勢必會(huì )超越Kadcyla登上ADC藥物的銷(xiāo)冠。

       作為首 款獲批的國產(chǎn)ADC藥物，愛(ài)地希原本是對標羅氏的Kadcyla，希望能做me-better藥物，但是事與愿違，愛(ài)地希在臨床上顯示了更強的血液毒性更強，進(jìn)而愛(ài)地希避開(kāi)了Kadcyla和Enhertu開(kāi)始獲批的乳腺癌適應癥，轉戰胃癌和尿路上皮癌，患者人群沒(méi)有那么多，其2021年銷(xiāo)售收入為0.13億美元，2022年收入約為0.72億美元，今年上半年的銷(xiāo)售額還沒(méi)有披露。

       圖4 Kadcyla、Enhertu和愛(ài)地希的銷(xiāo)售額

       03

       其它靶向HER2的ADC產(chǎn)品

       除了已經(jīng)獲批的幾款HER2 ADC之外，還有很多臨床在研的HER2 ADC藥物（圖5）。

       圖5 部分在研的HER2 ADC產(chǎn)品

       05

       代表性藥物

       1、Trastuzumab duocarmazine（SYD985）

       Trastuzumab duocarmazine是由Byondis研發(fā)的一種HER2靶向ADC,通過(guò)雙氨基甲酸酯接頭將細胞毒素杜康霉素的苯酚基團連接到Mc-val-cit-PABC可裂解的連接體，然后偶聯(lián)到HER2單抗trastuzumab上，藥物與抗體的比例為2.4至2.8。組織蛋白酶B裂解后，游離苯酚促進(jìn)分子內重排為親電環(huán)丙基形式，在這種情況下，苯酚將釋放并隨后在羧基酯酶的作用下形成活性環(huán)丙烷發(fā)揮作用（圖6）[4]。

       圖6 SYD985的結構

       FDA于去年7月受理了SYD985的BLA申請，該藥物在TULIP試驗中達到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，SYD985組PFS為7.0個(gè)月，對照組PFS為4.9個(gè)月。

       然而由于Enhertu拔高了HER2 ADC獲批的門(mén)檻，而SYD985之前在總生存期（OS）上沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)性，臨床效果不夠優(yōu)異，而且SYD985在臨床試驗中表現出了安全性問(wèn)題，出現了較高比例的眼毒性和間質(zhì)性肺炎等不良反應?；诜N種原因，今年5月份，FDA拒絕了SYD985的上市申請。對于FDA的該決定，Byondis表示感到很遺憾，但是也表示將繼續推進(jìn)SYD985在歐盟和英國的上市。

       2、A166

       A166是由科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰利用OptiDC平臺研發(fā)的靶向HER2的ADC產(chǎn)品，由細胞毒性藥物微管蛋白抑制劑Duostatin-5[Duo-5]通過(guò)蛋白酶可切割的纈氨酸瓜氨酸接頭與HER2單抗偶聯(lián)而成。獨特的接頭在血漿中穩定，并被在癌細胞中上調的溶酶體組織蛋白酶選擇性切割，可有效防止毒素分子過(guò)早釋放到腫瘤外細胞并降低全身毒性。A166的DAR為2，具有均勻的偶聯(lián)，能夠遞送對靶細胞的高活性有效載荷，并且在異種移植模型中，在3 mg/kg的劑量下表現出比T-DM1更好的腫瘤生長(cháng)抑制。

       近期，Zhang等人在npj Breast Cancer雜志上報道了一項評估A166的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性1期研究。標準治療難治性晚期實(shí)體瘤患者以0.1，0.3，0.6，1.2，2.4，3.6，4.8或6.0mg/kg Q3W的劑量接受A166，標準“3+3”設計，劑量隊列擴大到4.8和6.0mg/kg Q3W。

       總共有81名患者入組并接受了A166。研究結果表明沒(méi)有發(fā)生劑量限制毒性或藥物相關(guān)死亡。3級或以上最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是角膜上皮?。?0.9%）、視力模糊（18.5%）、干眼癥（7.4%）和周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變（6.2%）。對于在4.8 mg/kg和6.0 mg/kg隊列中招募的所有可評估的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，相應的ORR分別為73.9%（17/23）和68.6%（24/35），中位PFS分別為12.3個(gè)月和9.4個(gè)月（圖7）。A166的推薦II期劑量為4.8 mg/kg Q3W，毒性可控，循環(huán)穩定性好，在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性[5]。

       圖7 A166的1期臨床結果

       今年5月11日，A166的1類(lèi)新藥上市申請獲得CDE受理，用于治療既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性乳腺癌。

       3、SHR-A1811和SHR-A1201

       SHR-A1811是由恒瑞研發(fā)的HER2 ADC產(chǎn)品，由曲妥珠單抗、可酶切的GGFG連接子和新型拓撲異構酶I抑制劑載荷SHR9265組成，DAR值為5.7。

       據恒瑞公布的專(zhuān)利WO2022078425A1來(lái)看，恒瑞開(kāi)發(fā)的ADC與第一三共DXd系列的ADC區別僅在于paylaod依喜替康類(lèi)似物酰胺α位引入一個(gè)環(huán)丙基，其它幾乎一樣（圖8），憑借微小的差別，恒瑞突破了它們的專(zhuān)利并希望拿到活性更好的ADC產(chǎn)品。

       圖8 恒瑞開(kāi)發(fā)的ADC的linker結構

       圖片來(lái)源：WO2022078425A1

       今年AACR大會(huì )發(fā)布SHR-A1811治療HER2表達/突變的不可切除、晚期或轉移性實(shí)體瘤中開(kāi)展的臨床前研究及臨床Ⅰ期試驗結果：在所有患者中ORR為61.6%，在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中ORR為81.5%，在HER2低表達乳腺癌中ORR為55.8%，甚至表現比Enhertu更好的療效，但畢竟不是頭對頭試驗，具體療效如何還需進(jìn)一步考究。

       在安全性問(wèn)題上，SHR-A1811顯示比Enhertu更好的安全性，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%，而Enhertu在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率百分之十幾至二十幾。

       目前，SHR-A1811獲批開(kāi)展了多項1、2和3期臨床研究，如7月份SHR-A1811聯(lián)合吡 咯替尼等抗腫瘤藥物用于晚期實(shí)體瘤患者的1b/2期臨床研究被NMPA批準，同時(shí)SHR-A1811用于HER2表達婦科惡性腫瘤的開(kāi)放、多中心2期臨床研究，在山東大學(xué)齊魯醫院完成首例患者入組。

       SHR-A1201也是由恒瑞研發(fā)的一種靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗與DM1通過(guò)連接鏈偶聯(lián)而得。近期Li等人在A(yíng)nticancer Drugs上報道了一項SHR-A1201在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中的1期安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。

       研究結果表明：SHR-A1201的最大耐受劑量不低于T-DM1（3.6 mg/kg）。8.3%（1/12）患者給藥504 h后出現抗藥抗體（Anti-drug antibody,ADA）陽(yáng)性反應，但在有和沒(méi)有ADA的患者沒(méi)有觀(guān)察到TEAE的類(lèi)型、發(fā)病率或嚴重程度差異。SHR-A1201展現出典型ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在4.8 mg/kg給藥組看到抗腫瘤活性。在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者SHR-A1201耐受性良好且安全[6]。

       06

       小結

       HER2研發(fā)歷經(jīng)數十載，仍然是腫瘤的熱門(mén)靶點(diǎn)，靶向HER2上市的藥物類(lèi)型多樣，包括單抗、雙抗、ADC和小分子抑制劑等，獲批的藥物超過(guò)15種。

       ADC相對于小分子藥物和單抗來(lái)說(shuō)有著(zhù)更好的靶向性和安全性，是一門(mén)很火的領(lǐng)域。羅氏的Kadcyla是全球第一個(gè)獲批上市的HER2 ADC藥物，自上市以來(lái)銷(xiāo)售額一直穩步上升，但今年上半年銷(xiāo)售額出現疲軟，一方面是生物類(lèi)似藥的競爭，另一方面是第三代ADC Enhertu的競爭。

       Enhertu目前不僅橫掃乳腺癌，也獲批了胃癌和非小細胞肺癌適應癥，現在沖擊泛瘤種，銷(xiāo)售額急劇上升，上半年達到11.69億美元，有望很快超過(guò)Kadcyla位居ADC藥物榜首。

       國內的科倫藥業(yè)的A166已經(jīng)申請上市，恒瑞的臨床3期的SHR-A1811也表現優(yōu)異的療效，未來(lái)能否分一杯羹還需靠自身實(shí)力和商業(yè)化策略。