BMS近期動(dòng)作不斷。

       先是斥資84億美元引進(jìn)百利天恒HER3/EGFR雙抗ADC的除大中華區域外的全球開(kāi)發(fā)權，再是以高達140億美元收購專(zhuān)攻神經(jīng)疾病的Karuna Therapeutics公司，然后又以總股權價(jià)值約為41億美元收購RayzeBio公司殺入核藥領(lǐng)域。

       其中最大手筆140億美元收購Karuna，BMS卻只為一款精神分裂藥物。

       01

       140億美元，

       只為1款藥物？

       此次，BMS收購的Karuna公司，是一家致力于為患有精神和神經(jīng)系統疾病的人創(chuàng )造和提供變革性藥物的生物制藥公司，其核心管線(xiàn)是一款潛在的“first-in-class”用于治療精神分裂癥的藥物KarXT。

       據悉，KarXT的新藥上市申請（NDA）已于11月29日被FDA接受，申請的處方藥用戶(hù)付費方案（PDUFA）日期為2024年9月26日，如果獲得批準，KarXT將代表幾十年來(lái)第一種治療精神分裂癥的新藥理學(xué)方法[1]。

       圖1 Karuna研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：Karuna官網(wǎng)

       雖然Karuna還有其它研發(fā)管線(xiàn)，但都在研發(fā)早期。正是因為看中了KarXT的潛力，BMS愿意以每股高出收購前一日收盤(pán)價(jià)（215.19美元）53%的價(jià)值收購Karuna。受此消息影響，Karuna當天收漲47%，BMS的股價(jià)也上漲了2%，說(shuō)明投資者對此次收購充滿(mǎn)信心。

       早在2021年11月，再鼎醫藥與Karuna達成合成協(xié)議，根據協(xié)議，再鼎醫藥獲得在大中華區開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化KarXT的獨家許可協(xié)議。

       精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調，精神活動(dòng)與現實(shí)脫離為主要特征的一類(lèi)常見(jiàn)的精神病。

       精神分裂癥患者群體規模極大。一項針對全球129項數據的分析顯示，2016年全球超2000萬(wàn)人患有精神分裂癥，發(fā)病率約為0.28%[2]。

       國內精神分裂癥患者也多，根據觀(guān)研報告網(wǎng)發(fā)布的《中國精神分裂癥藥物行業(yè)現狀深度研究與發(fā)展前景分析報告（2022-2029年）》顯示，中國精神分裂癥患者人數預期至2025年達689萬(wàn)人左右，精神分裂癥藥物行業(yè)市場(chǎng)規模從2016年的64.1億元增至2020年的72.7億元，預計到2025年將達到99.8億元，2020-2025年CAGR達到6.5%[3]。

       抗精神分裂癥的藥物主要分為第一代典型抗精神病藥物如吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)和第二代非典型抗精神病藥如多巴胺受體拮抗劑和5-羥色胺受體拮抗劑等。

       然而，現有治療藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等，導致患者依從性不高和覆蓋面不足等缺點(diǎn)。

       KarXT是一種新機制的治療精神疾病的藥物，包括精神分裂癥和阿爾茨海默癥，有望給患者帶來(lái)新的希望。

       02

       KarXT作用機制和療效

       為了尋找更好的精神分裂癥藥物，人們對研究通過(guò)不同神經(jīng)遞質(zhì)起作用的治療方法的興趣，例如位于膽堿能途徑中的乙酰膽堿。

       在膽堿能途徑中，乙酰膽堿與一種稱(chēng)為毒蕈堿受體的受體相互作用。有五種不同的毒蕈堿受體M1-M5，存在于大腦以及各種外周組織中。

       研究表明，M1和M4受體的活性間接影響參與介導嚴重精神疾病癥狀的大腦區域的多巴胺神經(jīng)傳遞，例如阿爾茨海默病中的精神病，以及精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和認知癥狀等[4]。

       KarXT是同類(lèi)藥物中第一種具有真正新穎和獨特雙重機制的潛在藥物，由呫諾美 林（xanomeline）和trospium組成，其中呫諾美 林是M1和M4兩種亞型的激動(dòng)劑，而trospium是M受體的拮抗劑，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時(shí)，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用[5]。

       KarXT目前已經(jīng)完成了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3等三項臨床研究，臨床上正在進(jìn)行的研究有EMERGENT-4和EMERGENT-5。前三個(gè)研究評估KarXT與安慰劑相比的有效性和安全性，后兩個(gè)研究評估KarXT的長(cháng)期安全性。

       EMERGENT-1是一項2期臨床研究，共182名精神分裂癥患者分為對照組和KarXT治療組，臨床研究考察的主要終點(diǎn)指標為患者的PANSS（陽(yáng)性和陰性精神癥狀評定量表）總分，分數越高癥狀越嚴重。

       經(jīng)過(guò)5周治療后，KarTX治療組降低了17.4分，而安慰劑組只下降了5.9分，兩組差異顯著(zhù)。此外，該研究也達到了其他的一些次要臨床終點(diǎn)[6]。

       圖2 EMERGENT-1臨床試驗精神分裂癥患者的PANSS評分

       圖片來(lái)源：參考文獻6

       今年3月份，Karuna宣布了KarXT的3期EMERGENT-3試驗的積極頂線(xiàn)結果，該試驗評估了其主要研究療法KarXT在成人精神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。

       該試驗達到了其主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，在第5周時(shí)，KarXT組PANSS總分與基線(xiàn)相比下降了20.6分，而安慰劑組下降了12.2分，KarXT組比安慰劑組降低了8.4分，具有統計學(xué)和臨床意義。與之前的試驗一致，KarXT顯示出從第2周（p<0.05）到試驗結束的癥狀早期和持續的統計學(xué)顯著(zhù)減輕[7]。

       近期，Kaul等人在柳葉刀雜志上報道了KarXT治療精神分裂癥的療效和安全性的3期試驗結果（EMERGENT-2）：該試驗達到了主要終點(diǎn)，到第5周時(shí)，KarXT組PANSS總分與基線(xiàn)相比平均下降了21.2分，而安慰劑組下降了11.6分，KarXT組比安慰劑組降低了9.6分，該試驗的所有次要終點(diǎn)也均達到，KarXT組優(yōu)于安慰劑組（圖3）[8]。

       圖3 EMERGENT-2試驗結果

       圖片來(lái)源：參考文獻8

       03

       新型毒蕈堿受體激動(dòng)劑，

       全球在研分析

       毒蕈堿受體激動(dòng)劑于20世紀90年代被發(fā)現，是一種很有前途的治療精神病和認知障礙的新方法。

       除了Karuna之外，Sosei heptares、Neurocrine Biosciences和Cerevel等也在開(kāi)發(fā)新型毒蕈堿受體激動(dòng)劑藥物。

       NBI-1117568是Sosei Heptares研發(fā)的口服選擇性毒蕈堿M4受體激動(dòng)劑，后在2021年11月22日，Sosei和Neurocrine達成合作和授權協(xié)議，根據協(xié)議條款，Neurocrine獲得了Sosei正在開(kāi)發(fā)的用于治療主要神經(jīng)系統疾病的新型臨床和臨床前亞型選擇性毒蕈堿M4、M1和雙重M1/M4受體激動(dòng)劑的廣泛組合的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利，包括NBI-1117568[9]。

       去年8月份，Neurocrine和Sosei共同宣布將開(kāi)展NBI-1117568與安慰劑對照的2期研究，隨后10月份，Neurocrine宣布首位患者已被隨機分配參加其2期安慰劑對照住院臨床研究，該研究評估研究化合物NBI-1117568在成人精神分裂癥患者中的療效、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)[10]。

       Neurocrine還有一款在研的口服毒蕈堿M1/M4選擇性雙重激動(dòng)劑NBI-1117570，于今年9月份首次開(kāi)展人體1期臨床研究，評估NBI-1117570在健康成人參與者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

       Emraclidine是由Cerevel研發(fā)的一種新型毒蕈堿M4受體的正性異位調節劑，用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默癥。

       去年12月份，Emraclidine的一項1b期臨床試驗結果被報道在柳葉刀雜志上，研究結果顯示：到21天時(shí)，30 mg每日一次組PANSS總分平均降低14.2分，20 mg每日兩次組平均降低9.22分，而安慰劑組平均降低5.60分，與安慰劑相比，30 mg每日一次和20 mg每日兩次組PANSS評分減少30%或更多的參與者更多[11]。

       圖4 Emraclidine的臨床1b期結果

       圖片來(lái)源：參考文獻11

       值得注意的是，12月7日，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel，雖然Cerevel管線(xiàn)較多，但Emraclidine也是Cerevel的核心管線(xiàn)，說(shuō)明艾伯維也看中了精神疾病的市場(chǎng)。

       04

       結語(yǔ)

       精神分裂癥是困擾很多人的疾病，近期兩大MNC藥企分別投資精神疾病領(lǐng)域，著(zhù)手新型毒蕈堿受體激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)，KarXT是目前進(jìn)展最快的M1/M4雙重激動(dòng)劑，它的NDA正在被審評，如若獲批，KarXT將成為幾十年來(lái)首 款新機制治療精神分裂癥療法。