過(guò)去幾十年里，基因編輯技術(shù)出現最多的場(chǎng)景通常都在科幻電影中，是蜘蛛俠、美國隊長(cháng)、猩球崛起等好萊塢電影中最慣用的背景設定，漫威更是以“窮人靠變異，富人靠科技”奠定了其超級英雄電影在全球觀(guān)眾心中的印象。

       但其實(shí)，拋棄英雄們稀奇古怪的變異原因，現實(shí)生活中變異與科技往往就是緊密相關(guān)的兩者，而受限于人類(lèi)目前對基因了解不足，基因編輯對于醫藥產(chǎn)業(yè)而言，往往更像是一把雙刃劍。不過(guò)，隨著(zhù)近年來(lái)全球生物醫藥水平技術(shù)的成長(cháng)，越來(lái)越多想象中的電影場(chǎng)景逐漸成為了現實(shí)，也越來(lái)越讓人憧憬基因療法的未來(lái)市場(chǎng)。

       據FDA報告中曾言，到2025年，其每年將針對基因與細胞療法新批10-20款新藥，充滿(mǎn)了對基因治療的肯定與期望，而最終的事實(shí)似乎也的確在逐漸完成FDA當初的預測，不僅2020年以來(lái)基因療法獲批數量直線(xiàn)上漲，2023年FDA更是直接批準了7款細胞與基因治療的新藥，相對去年提升了40%，相對十年前提升了100%。

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       當然，也正是如此，基因治療領(lǐng)域為全球病患帶來(lái)更多痊愈可能性的同時(shí)，2023年成為了基因治療領(lǐng)域的突破之年。期間不止有曾經(jīng)的諾貝爾將技術(shù)，全球首 個(gè)CRISPR-Cas9基因編輯療法Casgevy的面世，更有首 個(gè)異體干細胞療法Omisirge與首 個(gè)同種異體胰島細胞療法Lantidra，將人類(lèi)對基因治療的認識與應用抬上了新的高度。

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       不過(guò)，嚴格意義上如果將基因治療與細胞療法區分開(kāi)，CGT的官方分類(lèi)可分為基因治療、細胞治療與RNA治療三類(lèi)（如下圖）。簡(jiǎn)單來(lái)理解，基因療法是利用遺傳物質(zhì)（大都是DNA）進(jìn)行治療，像AAV這種利用病毒載體的方式?；蚋脑旌蠹毎煼?，是細胞療法，也是基因療法，因為其也是在細胞治療的基礎上經(jīng)過(guò)了遺傳物質(zhì)的改造，最為熟知就是CAR-T療法。

       圖片來(lái)源：倍諳基生物科技

       這樣一來(lái)，7款細胞與基因療法中，真正意義上的基因療法，其實(shí)就只有5款，即Casgevy、Lyfgenia、Roctavian、Elevidys與Vyjuvek。而各自因為在基因療法中的特點(diǎn)與特性，也被醫藥行業(yè)普遍認同。

       Casgevy-首 個(gè)基因編輯療法

       Casgevy，通用名為exagamglogene autotemcel，是由美國的Vertex Pharmaceuticals, Inc和瑞士的CRISPR Therapeutics聯(lián)合開(kāi)發(fā)，獲批適應癥方向主要為輸血依賴(lài)型β-地中海貧血（TDT）和鐮刀狀細胞貧血?。⊿CD），最大的亮點(diǎn)在于其乃全球首 個(gè)獲批治療該適應癥的基因編輯療法，也是全球首 個(gè)獲批應用“基因剪刀”CRISPR的療法。

       原則上將，TDT與SCD在致病機制上相同，均為血紅蛋白HbB變性，影響供氧。過(guò)去的常規治療主要為輸血對癥治療與基因編輯造血干細胞移植的病因治療。前者沒(méi)什么講的必要，后者在Casgevy之前，其實(shí)還有慢病毒遞送技術(shù)與基因敲入技術(shù)已經(jīng)對兩個(gè)疾病有所涉足，但慢病毒遞送外源基因，會(huì )隨機整合入宿主細胞的基因組中，插入位點(diǎn)不可控，有致癌風(fēng)險?；蚯萌爰夹g(shù)則因效率過(guò)低而無(wú)法有效應用。

       之后，才有科學(xué)將逐漸將目光轉向另一個(gè)亞型的血紅蛋白HbF上，才有了如今的Casgevy。而CRISPR-Cas9系統是細菌對抗病毒的一種免疫機制。細菌通過(guò)將病毒基因整合到自身基因組，并借助CRISPR-Cas9系統，能夠精準切除這些外源基因。這如同細菌的自我免疫武器，形成了一種高度適應性的進(jìn)化系統，為生物界的存活奠定了基礎。

       Lyfgenia-最適合基因治療的疾病療法

       12月8日，藍鳥(niǎo)生物（bluebird bio, Inc.）開(kāi)發(fā)的細胞基因療法Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel）獲FDA批準上市，用于治療 12 歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細胞病 (SCD) 患者。

       鐮狀細胞病是血紅蛋白β鏈變異所致（最終導致這個(gè)157個(gè)氨基酸構成的蛋白質(zhì)里第6號位的谷氨酸變成纈氨酸），攜帶該變異的血紅蛋白β鏈在一般情況下與正常蛋白無(wú)異，可在缺氧條件下，該變異會(huì )讓血紅蛋白纖維化，導致紅細胞變形，在經(jīng)過(guò)毛細血管時(shí)極易破碎，導致血管阻塞危象，繼而出現臟器損傷。

       治療上，過(guò)去常應用羥基脲，增加胎兒血紅蛋白，以此來(lái)降低血管阻塞危象頻率與嚴重程度，后來(lái)逐漸有了針對黏附分子CD62P的單克隆抗體crizanlizumab與增加血紅蛋白與氧氣親和度的小分子藥物voxelotor，但都無(wú)法從根源上進(jìn)行病因治療。

       而隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的成長(cháng)，作為單基因遺傳病，致病機理上相比簡(jiǎn)單，同時(shí)由于變異幾乎只影響紅細胞，故而只需在造血干細胞上做基因改造就能治療，造血干細胞又是最容易在體外做基因改造，重新輸回體內起效的細胞類(lèi)型。因此鐮狀細胞病幾乎成為了全球基因編輯的共同方向，也是基因試水的最好試金石。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒載體的細胞基因療法，通過(guò)慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永遠添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結合能力，限制紅細胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。

       Roctavian-首 個(gè)血友病A的基因療法

       血友病A是一種罕見(jiàn)的遺傳性出血性疾病，主要是由于凝血因子VIII缺乏而導致的，其主要臨床表現為反復出血和相關(guān)并發(fā)癥。目前，定期輸注凝血因子VIII是血友病A的過(guò)去主要治療手段。

       Roctavian做為血友病A首 款基因療法，將原有原有替代治療的方式轉變成為了病因治療，原理上其使用AAV5病毒載體來(lái)傳遞表達凝血因子VIII的轉基因，這也是基因療法中最常用的手段之一，療效上，原則上患者只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續表達凝血因子VIII，從而不再需要長(cháng)期接受預防性凝血因子注射。以目前其有效性與安全性的數據來(lái)看，其都基本改變了整個(gè)血友病治療產(chǎn)業(yè)的未來(lái)發(fā)展方向。

       但同時(shí)，由于其幾百萬(wàn)美元的售價(jià)，與終生替代治療的費用形成極大的差別，加之如今血友病治療幾乎成為了免費治療時(shí)代，血友病基因治療卻也面臨叫好不叫座的場(chǎng)景。

       Elevidys-史上第二貴的基因療法

       DMD是一種罕見(jiàn)的兒童神經(jīng)肌肉疾病，是嚴重的X染色體隱性單基因遺傳病,其致病原因基本清晰，DMD基因變異直接導致的部分功能缺陷從而致病，從突變類(lèi)型主要可分為大片段突變（缺失，重復）和小片段突變（缺失，插入，剪切位點(diǎn)，點(diǎn)突變。

       治療方式上，除應用較廣泛的腎上腺糖皮質(zhì)激素治療外，前沿治療上主要有外顯子跳躍療法、通讀療法與基因療法三種，但兩者基本也只能起到恢復肌肉功能，延緩病程和延長(cháng)壽命。其各自缺點(diǎn)也尤為明顯。因此，基因治療被譽(yù)為最有望根治DMD的療法。

       Elevidys，原理上其實(shí)是一種基因替代療法，即通過(guò)將正常的基因輸注到患者體內，幫助患者持續產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個(gè)通過(guò)加速批準上市的體內基因療法。

       但是，這款備受期待能根治DMD的基因療法，一定程度在有效性方面卻并沒(méi)有很好的征服患者與臨床醫生，之前主要臨床終點(diǎn)未及，卻在次要終點(diǎn)上優(yōu)于安慰劑上的結果，也無(wú)法徹底征服大眾，不過(guò)好在在Elevidys之后，該領(lǐng)域還有莫哌達基、Microdystrophin等更多基因療法還在繼續。

       Vyjuvek-可重復使用的基因療法

       Vyjuvek是一款現貨型（off-the-shelf）外用基因療法，旨在為患者的皮膚細胞提供兩個(gè)COL7A1基因的正?？截?，生成功能性VII型膠原蛋白（COL7）蛋白，針對導致疾病的根本機制進(jìn)行治療，這款基因療法通過(guò)基因工程改造的HSV-1載體來(lái)進(jìn)行基因遞送。

       不同于以往主流腺相關(guān)病毒AAV載體的基因療法，HSV不會(huì )改變宿主的基因組，因此減少了前者相關(guān)的致癌風(fēng)險，并且HSV病毒具有抵抗免疫清除的能力，并且不會(huì )引發(fā)廣泛的中和抗體反應，可以實(shí)現重復給藥。這一點(diǎn)正好適應與皮膚系統這種更新周期較短的組織，與之前“一次給藥終身治愈”普遍基因治療理念大不相同。

       但是Vyjuvek采用的非侵入性治療方式，也存在很大的局限性，即在分裂細胞中的持久性，由于病毒基因組以染色體外的形式存在，導致其在細胞分裂過(guò)程中易丟失。并且，重復給藥導致規?；a(chǎn)以及產(chǎn)能供給上也是較大短板。

       小 結

       很明顯，在科學(xué)水平突飛猛進(jìn)的當今時(shí)代，基因治療成為了眾多基因疾病臨床根治的首選，并且目前已經(jīng)有相當多成績(jì)值得慶賀。但是，根據2023年里新獲批的系列基因治療產(chǎn)品的有效性與安全性數據來(lái)看，其還遠未滿(mǎn)足臨床真正意義上的核心需求，并且短時(shí)間上似乎也很難有所突破。

       不過(guò)，一個(gè)好的開(kāi)始已經(jīng)注定了成功了一半，科學(xué)家從來(lái)不會(huì )畏懼過(guò)程中遇到的種種困難，迎接困難，戰勝困難或許不在當今時(shí)代，但未來(lái)總會(huì )來(lái)臨，請拭目以待電影成真的那天。