近日，第65屆美國血液學(xué)年會(huì )（ASH）在美國圣地亞哥隆重舉行。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液學(xué)的國際盛會(huì )之一，ASH每年都會(huì )吸引來(lái)自全球100多個(gè)國家的25000余名血液專(zhuān)家參會(huì )，分享最前沿的血液學(xué)進(jìn)展和突破性臨床數據。本次大會(huì )，恒瑞醫藥自主研發(fā)的（凝血因子X(jué)I）FXI抑制劑SHR-2004注射液I期健康人研究作為壁報進(jìn)行展示[1]。該研究結果令人鼓舞，支持其在預防或治療動(dòng)靜脈血栓相關(guān)疾病中的進(jìn)一步臨床探索。
研究背景
SHR-2004注射液是一種人源化單克隆抗體，可選擇性結合凝血因子FXI和FXIa，阻礙FXIIa對FXI的激活，從而阻斷內源性凝血途徑的級聯(lián)反應過(guò)程，發(fā)揮抗凝作用。臨床前研究顯示SHR-2004延長(cháng)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），抑制FXI活性。
本研究為單中心、隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照研究，旨在評估SHR-2004在中國健康人群中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)（NCT05369767）。
研究方法
本研究納入年齡18~55周歲、19≤BMI＜28kg/m2的健康男性受試者或無(wú)生育能力女性受試者。研究分A、B兩部分：在A(yíng)部分，24名健康受試者(每個(gè)劑量組8例受試者)以3:1的隨機比例接受單次靜脈注射SHR-2004(0.1、0.3或1.0mg/kg)或匹配的安慰劑；在B部分，40名受試者(每個(gè)劑量組10例受試者)以4:1的隨機比例接受單次皮下注射SHR-2004(0.5、1.0、3.0或4.5mg/kg)或匹配安慰劑。
研究結果
PK：?jiǎn)未谓o予不同劑量的SHR-2004后，血漿中SHR-2004的暴露量增加與劑量增加基本成正比。靜脈給藥組Tmax中位數為1.76h~2.79小時(shí)，皮下給藥組Tmax中位數為4.0~ 6.5天。SHR-2004靜脈給藥組的消除半衰期（t1/2）幾何均值為12.4~13.2天，皮下給藥組為11.7~12天。
PD：SHR-2004劑量組的FXI活性抑制和APTT延長(cháng)均明顯高于安慰劑組，且隨著(zhù)SHR-2004給藥劑量的增加，FXI活性抑制程度、持續時(shí)間以及APTT延長(cháng)倍數和持續時(shí)間逐漸增加。
安全性：SHR-2004在所有試驗劑量下耐受性良好，治療期間出現的不良事件（TEAE）均為輕度。
總 結
健康受試者靜脈或皮下注射SHR-2004注射液具有可接受的安全性和耐受性，且在給藥后顯示出良好的劑量-暴露-PD效應關(guān)系。SHR-2004作為一種潛在的抗凝藥物，有望在保持有效抗凝作用的同時(shí)最大限度地降低出血風(fēng)險，支持其在預防或治療動(dòng)靜脈血栓相關(guān)疾病中的進(jìn)一步臨床探索。期待未來(lái)有更多數據發(fā)布，為FXI抑制劑在血栓相關(guān)疾病防治中的應用積累更多中國人群數據。
除了SHR-2004，本次ASH大會(huì )，恒瑞醫藥還亮相了自主研發(fā)的TPO受體激動(dòng)劑海曲泊帕、PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗、JAK1抑制劑SHR0302，及合作引進(jìn)PI3Kδ抑制劑林普利塞等4款創(chuàng )新藥的12項研究，體現了中國血液學(xué)領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng )新力量。
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