GLP-1靶點(diǎn)在醫療領(lǐng)域的輝煌成就，如同破曉的曙光，照亮了廣譜性靶點(diǎn)研究的康莊大道，其中，JAK靶點(diǎn)猶如璀璨的明星，備受矚目。

       從第一代到第二代，JAK抑制劑經(jīng)歷了脫胎換骨般的進(jìn)步，從自免領(lǐng)域的獨領(lǐng)風(fēng)騷到腫瘤領(lǐng)域的嶄露頭角，JAK靶點(diǎn)在各個(gè)疾病領(lǐng)域不斷書(shū)寫(xiě)著(zhù)新的篇章。

       自免領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)

       JAK

       JAK是一類(lèi)重要的非受體酪氨酸激酶家族，JAK分子家族是生物體內細胞信號通路的關(guān)鍵激酶和中心節點(diǎn)，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。其中，JAK1與炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關(guān)，JAK2與血液系統的疾病密切相關(guān)，JAK3則與多種自身免疫疾病有關(guān)。

       這意味著(zhù)，JAK與多種疾病密切相關(guān)，也提示了JAK作為藥物靶點(diǎn)的廣闊前景。

       藥企由此研發(fā)了選擇性較低、結合譜較廣的第一代泛JAK抑制劑，包括Incyte/諾華的蘆可替尼（靶點(diǎn)JAK1/JAK2）、輝瑞的托法替布（泛JAK）、禮來(lái)的巴瑞替尼（JAK1/JAK2）和安斯泰來(lái)的吡西替尼（泛JAK）。

       由于自免疾病尚無(wú)法治愈，種類(lèi)繁多，患者人數龐大，且在全球是僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)，使得第一代泛JAK抑制劑領(lǐng)域誕生了多款“重磅炸 彈”。

       例如，蘆可替尼憑借獲批多個(gè)自免疾病和腫瘤適應癥（骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥），2022年全球銷(xiāo)量高達39.7億美元；同期，托法替布達到17.96億美元，巴瑞替尼實(shí)現收入8.3億美元。

       雖然第一代泛JAK抑制劑結合譜系較廣，可同時(shí)結合JAK家族中的JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等同源靶點(diǎn)，同時(shí)抑制不同的信號通路，但由于在治愈疾病的同時(shí)會(huì )影響并不需要治療的其他通路，從而帶來(lái)較大的毒副作用,導致有些藥物被FDA給出了黑框警告。

       為了解決安全性問(wèn)題，藥企不再追求廣譜作用，而是縮小靶向范圍、提高針對JAK亞型的選擇性，由此第二代JAK抑制劑應運而生。

       左手自免，右手腫瘤

       第二代JAK抑制劑用途廣泛

       相較于第一代JAK抑制劑，第二代的獨特優(yōu)勢主要在于高選擇性地抑制JAK家族成員，從而實(shí)現在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時(shí)，維持其它細胞因子功能不受影響。

       目前市場(chǎng)上獲批的第二代JAK抑制劑，主要是針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑。

       例如，艾伯維的烏帕替尼、吉利德的非戈替尼、輝瑞的阿布昔替尼都屬于JAK1抑制劑，分別于2019年、2020年、2021年獲批上市。

       JAK1抑制劑之所以能登上歷史舞臺，一則歸功于JAK1亞型的獨特稟賦，二則在于高效低毒，極大改善了臨床用藥的安全性問(wèn)題。

       在JAK家族成員中，JAK1亞型為多條通路的共同核心，是唯一可以與所有三種JAK形成異二聚體的亞型，且與多種炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關(guān)，無(wú)疑是很有價(jià)值的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

       從銷(xiāo)售情況看，烏帕替尼登頂了第二代JAK抑制劑銷(xiāo)售王座，自2019年獲批以來(lái)高速放量，僅用三年時(shí)間全球銷(xiāo)量就達到25.22億美元，同比增長(cháng)52.8%，銷(xiāo)售增速遠高于第一代JAK抑制劑“藥王”蘆可替尼。

       相較之下，第一代JAK抑制劑中，2022年只有蘆可替尼維持10%以上增速，托法替布、巴瑞替尼銷(xiāo)售額分別同比-26.8%、-25.5%，營(yíng)收出現明顯下滑。

       除此以外，第二代JAK抑制劑中還有一些針對某一靶點(diǎn)的藥物。比如，安斯泰來(lái)的JAK3抑制劑Peficitinib，CTI Bio的JAK2抑制劑Pacritinib，百時(shí)美施貴寶的TYK2抑制劑Deucravacitinib等。由于這些藥物獲批時(shí)間較晚，暫未能貢獻太多銷(xiāo)量，期待后續放量。

       值得一提的是，繼TNF-α抑制劑阿達木單抗為代表的生物制劑后，新一代自免創(chuàng )新靶向制劑正引領(lǐng)著(zhù)自免創(chuàng )新藥不斷升級。

       例如，以抗IL制劑（IL-4α單抗、IL-17單抗、IL-12/23單抗等）為代表的生物制劑，以JAK1抑制劑為代表的小分子靶向藥物。

       尤其是JAK1抑制劑，作用于細胞信號通路下游，具備廣譜作用，在疾病領(lǐng)域的覆蓋更為全面，不僅包括各類(lèi)自免疾病，如風(fēng)濕自免（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎等）、皮膚自免（銀屑病、特應性皮炎等）和胃腸自免（潰瘍性結腸炎、克羅恩?。?，還可拓展至傳統生物制劑無(wú)法治療的斑禿等適應癥，以及部分腫瘤。

       在某些自免疾病上，JAK1抑制劑正在搶生物制劑的“飯碗”。

       例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）適應癥，艾伯維通過(guò)烏帕替尼開(kāi)展了多項頭對頭臨床試驗，包括頭對頭甲氨蝶呤、阿達木單抗、阿巴西普等臨床現有主流療法，均證明了烏帕替尼治療RA的療效更優(yōu)且安全性、耐受性良好。

       在自免賽道的“必爭之地”中重度特應性皮炎，JAK1抑制劑還有著(zhù)比IL-4R單抗更高、更快的治療效率。

       賽諾菲的度普利尤單抗是全球首 個(gè)獲批上市的IL-4R單抗，首 個(gè)適應癥為中重度特應性皮炎，2022年全球銷(xiāo)量高達82.93億歐元，是繼阿達木單抗后最有望成為下一任自免“藥王”的候選之一。

       不過(guò)，烏帕替尼和輝瑞的阿布昔替尼均開(kāi)展了頭對頭度普利尤單抗的臨床試驗（分別是Heads Up試驗、JADE COMPARE試驗），均顯示出JAK抑制劑相對度普利尤單抗的優(yōu)勢。

       澤璟、恒瑞領(lǐng)跑

       JAK抑制劑市場(chǎng)再添新軍？

       JAK靶點(diǎn)的廣譜性，決定了適應癥的廣泛性，以及廣闊的市場(chǎng)空間。與此同時(shí)，藥企也可以針對JAK抑制劑拓展差異化的適應癥。

       就國內市場(chǎng)而言，澤璟制藥、恒瑞醫藥、迪哲醫藥、科倫藥業(yè)和先聲藥業(yè)等都在通過(guò)適應癥的差異化布局或安全性上的優(yōu)化突破，試圖在JAK抑制劑市場(chǎng)中搶占一席之地。

       例如，澤璟制藥研發(fā)的杰克替尼是氘代的創(chuàng )新JAK抑制劑，具有抑制JAK1、JAK2 和JAK3的作用，目前已經(jīng)提交了首 個(gè)適應癥（骨髓纖維化）的上市申請，安信證券預計國內市場(chǎng)銷(xiāo)售峰值有望達15億元；另外，針對重度斑禿、中重度特應性皮炎和強直性脊柱炎適應癥已處于臨床Ⅲ期階段，且還有其他疾病在研發(fā)當中。

       據東方證券研報顯示，將杰克替尼與第一代泛JAK抑制劑蘆可替尼進(jìn)行對比，杰克替尼的不良事件發(fā)生頻率低于蘆可替尼。從現有數據看，杰克替尼的安全性有一定保證。

       迪哲醫藥研發(fā)的戈利昔替尼，針對的適應癥極具差異化，目前主要針對血液腫瘤領(lǐng)域，包括外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤。

       另外，戈利昔替尼聯(lián)用舒沃替尼治療非小細胞肺癌已處于臨床Ⅱ期階段。臨床前數據顯示，在EGFR敏感突變和/或耐藥突變的NSCLC移植瘤模型中，舒沃替尼聯(lián)合戈利昔替尼均顯示出抗腫瘤協(xié)同作用。

       恒瑞醫藥研發(fā)的第二代JAK抑制劑艾瑪昔替尼，目前已提交3個(gè)適應癥的上市申請，包括成人及12歲以上青少年的中重度特應性皮炎、強直性脊柱炎成人患者和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，而且正在研發(fā)的適應癥還包括斑禿、白癜風(fēng)和克羅恩病，覆蓋疾病類(lèi)型廣泛。

       結語(yǔ)

       JAK靶點(diǎn)猶如一顆璀璨的明星，引領(lǐng)著(zhù)廣譜性靶點(diǎn)研究的新方向。

       從第一代到第二代，JAK抑制劑的飛速進(jìn)步不僅在自免領(lǐng)域展示了無(wú)可比擬的優(yōu)勢，更是在腫瘤領(lǐng)域嶄露頭角。而中國藥企緊隨其后，積極布局研發(fā)。

       然而，這只是開(kāi)始。隨著(zhù)科研的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們有理由相信，未來(lái)將有更多關(guān)于JAK靶點(diǎn)的新突破。