7月28日，羅氏在國內遞交的「奧瑞利珠單抗注射液」進(jìn)口申請獲CDE受理。奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）是一種靶向B細胞表面分子CD20的人源化單克隆抗體，其靜脈注射劑最早于2017年3月被FDA批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括復發(fā)-緩解型MS（RRMS）、活動(dòng)性或復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）、臨床孤立綜合征（CIS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。
圖1. 奧瑞利珠單抗注射液獲CDE受理，來(lái)源：CDE官網(wǎng)
此外，羅氏還開(kāi)發(fā)了奧瑞利珠單抗皮下制劑，該皮下制劑將Ocrevus與Halozyme Therapeutics的Enhanze藥物傳遞技術(shù)結合。Enhanze藥物傳遞技術(shù)是基于其專(zhuān)有重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20），其可在皮下局部和暫時(shí)降解透明質(zhì)酸，增加皮下組織的滲透性，為大分子提供空間進(jìn)入，并使得皮下制劑可以迅速分散并吸收進(jìn)入血流中。
今年7月，羅氏宣布Ocrevus皮下制劑治療RMS或PPMS的3期臨床試驗OCARINA II達到主要和次要終點(diǎn)。結果顯示：通過(guò)12周的藥代動(dòng)力學(xué)檢視證實(shí)，Ocrevus皮下注射與靜脈輸液（IV）給予的Ocrevus相較達非劣效性。而且，Ocrevus皮下注射制劑在控制顱腦磁共振成像（MRI）病變活動(dòng)方面，也與靜脈輸注的Ocrevus相當。
Ocrevus一上市就成為多發(fā)性硬化癥（MS）的爆款藥物，銷(xiāo)售額一路攀升，并于2020年趕超渤健的Tecfidera（富馬酸二甲酯，2017年至2019年MS領(lǐng)域的銷(xiāo)售額冠軍），2022年增長(cháng)至65.39億美元。
Ocrevus優(yōu)秀的市場(chǎng)表現與其6個(gè)月的給藥周期有著(zhù)不可分割的關(guān)系，不過(guò)其靜脈給藥時(shí)輸注時(shí)間長(cháng)，需3.5小時(shí)或2小時(shí)。Ocrevus皮下制劑給藥更加便捷，每次僅需10分鐘，每年給藥兩次，預計新的給藥方式將使Ocrevus的銷(xiāo)售額再創(chuàng )新高。
此次，Ocrevus在國內申報上市，期待其可以早日獲批，造福眾多國內MS患者。
01
多發(fā)性硬化癥及其治療現狀
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導的慢性、致殘性中樞神經(jīng)系統炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周?chē)?、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦。MS臨床表現多樣，與累及的神經(jīng)支配的功能相關(guān)。常見(jiàn)癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺(jué)障礙、肢體運動(dòng)障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙?；颊哂捎谏眢w逐漸硬化，被稱(chēng)為“木偶人”。
MS是導致青年人非創(chuàng )傷性殘疾的首要原因之一，據統計，全球約有350萬(wàn)MS患者，大多數患者在20-40歲之間癥狀初次發(fā)作，而且該病好發(fā)于20至40歲中青年女性。
目前，MS發(fā)病原因不明，被認為是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，導致機體喪失對自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。
根據病程，MS可分為四型，即復發(fā)緩解型（RRMS，約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS，約占10%）和進(jìn)展復發(fā)型（PRMS，約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。
疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標準治療方案。該療法通過(guò)抑制或調節免疫功能來(lái)改變MS進(jìn)程，主要在MS的復發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復發(fā)率，減少MRI損傷的累積，穩定、延緩并適度改善殘疾狀況。
據不完全統計，2010年以來(lái)全球監管機構批準了多款MS藥物，詳見(jiàn)下表?？梢钥闯?，近年批準的MS藥物大多圍繞選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體（S1PR）和CD20。
表1. 2010年后全球監管機構批準的MS新藥，來(lái)源：藥渡數據庫（不完全統計）
值得一提的是，MS藥物市場(chǎng)已出現多款銷(xiāo)售額超10億美元的重磅產(chǎn)品，如Ocrevus、Aubagio、Gilenya和Tecfidera ，其2022年銷(xiāo)售額分別為65.39億美元、21.66億美元、20.13億美元和14.44億美元。
02
CD20與多發(fā)性硬化癥
CD20是位于B細胞上的一種非糖基化磷蛋白，屬于MS4A蛋白家族（四次跨膜蛋白家族A），主要在前B細胞到成熟B細胞階段表達。CD20蛋白由四個(gè)疏水跨膜結構域組成，一個(gè)胞內結構域和兩個(gè)胞外結構域（大環(huán)和小環(huán)），N端和C端均位于胞質(zhì)內。
由于CD20在正常和惡性B淋巴細胞表面表達，但在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達，CD20被認為是一個(gè)治療B細胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點(diǎn)。
目前，全球已批準多款CD20靶向藥，這些藥物大多被批準用于治療濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、彌漫性大B-細胞淋巴瘤等腫瘤。僅奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）、奧法妥木單抗（Ofatumumab，Kesimpta）和Briumvi（ublituximab）三款藥物被批準用于治療MS。
奧法妥木單抗
奧法妥木單抗是Genmab（2006年授權給GSK開(kāi)發(fā)）開(kāi)發(fā)的一款CD20靶向全人源單抗，最早被開(kāi)發(fā)用于治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL）。2015年，諾華從GSK獲得奧法妥木單抗的經(jīng)營(yíng)權，并將其作為新一代B細胞耗竭劑開(kāi)發(fā)。2020年8月，奧法妥木單抗被FDA批準用于治療成人RMS，包括RRMS、SPMS和CIS，商品名為Kesimpta。Kesimpta通過(guò)皮下注射給藥，每月注射一次。
圖2. 奧法妥木單抗作用示意圖，來(lái)源：藥渡數據庫
目前，Kesimpta已于2021年12月在國內被批準用于治療成人RMS，商品名全欣達?。而且，該藥還進(jìn)入了2022年國家醫保目錄。
Briumvi
Briumvi（ublituximab）是一款靶向CD20的糖工程化單克隆抗體。2022年12月，TG Therapeutics宣布Briumvi被FDA批準用于治療RMS，包括RRMS、SPMS和CIS。
圖3. Briumvi作用示意圖，來(lái)源：藥渡數據庫
Briumvi通過(guò)靜脈注射給藥，其給藥方案包括第一天在4小時(shí)內輸注150mg，第15天在1小時(shí)內輸注450mg，然后每24周在1小時(shí)內輸注450mg。
此外，目前還有幾款CD20藥物被開(kāi)發(fā)用于治療MS，如Biocad的BCD-132、羅氏的RO 7121932。
03
小結
據frost&sullivan預測，2030年全球MS藥物市場(chǎng)規模將由2019年的235億美元增長(cháng)至315億美元，而我國國內市場(chǎng)將從3億美元快速增長(cháng)至21億美元。整體來(lái)看，目前MS藥物市場(chǎng)仍未飽和，但競爭已十分激烈，暢銷(xiāo)藥冠軍已由Tecfidera移交給Ocrevus。
除了研發(fā)MS新藥，研發(fā)機構更是在持續優(yōu)化已上市MS藥物給藥方式。預計在不久的將來(lái)，已上市藥物、優(yōu)化藥物和后繼者將在MS領(lǐng)域上演神仙打架的戲碼，藥渡將持續帶您關(guān)注！
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