輝瑞danuglipron滑鐵盧引發(fā)的連鎖反應
輝瑞每日兩劑的口服減肥藥danuglipron的臨床終止，在行業(yè)內部迅速引發(fā)了明顯的連鎖反應。
月初（12月1日），輝瑞宣布，終止他們的口服減肥候選藥danuglipron（圖1）每日兩劑的臨床試驗，因為其減重效率與已經(jīng)上市的Wegovy和Zepbound相比相形見(jiàn)絀，而且在臨床試驗過(guò)程中發(fā)生了大量因副反應導致的受試者退出Danuglipron的臨床結果顯示，26 周時(shí)安慰劑調整后的體重減輕率為5% 至 9.5%，32 周時(shí)為 8% 至 13%。
輝瑞的決定一經(jīng)公布，其股價(jià)暴跌6.1%，創(chuàng )造出了2020年6月以來(lái)的跌幅紀錄，而輝瑞的股價(jià)也跌至了自2020年3月以來(lái)的最低值，公司市值蒸發(fā)了近100億美元。
當然，Danuglipron帶來(lái)的影響也絕不局限于輝瑞一家。就在輝瑞股價(jià)因為danuglipron的不佳答卷而倍受影響的同時(shí)，其它開(kāi)發(fā)口服減肥藥的制藥企業(yè)，他們的股價(jià)卻因為danuglipron這個(gè)直接競爭對手的受挫而摶扶搖直上。
盡管輝瑞表示，danuglipron每日一劑的口服藥臨床試驗仍在進(jìn)行之中，但其每日兩次的臨床試驗已經(jīng)中途夭折，這為其它開(kāi)發(fā)口服減肥藥的生物制藥公司創(chuàng )造了更大的生存空間。原本被擠壓在GLP-1注射劑和輝瑞口服藥開(kāi)發(fā)之間的狹小空間，因為輝瑞閃身，讓開(kāi)的這條華容道又突然柳暗花明起來(lái)。
同時(shí)，更值得注意的是，在終止danuglipron每日兩劑開(kāi)發(fā)之前，輝瑞已經(jīng)在6月份放棄了他們的另一款小分子減肥藥資產(chǎn)lotiglipron，理由是肝臟毒性導致的安全性問(wèn)題。高盛的分析師對于danuglipron出師未捷身先死的處境做出的無(wú)情結論，即“在開(kāi)發(fā)口服減肥藥和新一代減肥藥的道路上，輝瑞落后于諾和諾德、禮來(lái)以及許多其它開(kāi)發(fā)商好幾年。”并指出，輝瑞有可能將戰略重心轉移到對擁有臨床資產(chǎn)的代謝領(lǐng)域公司的收購上面來(lái)。
誰(shuí)將成為輝瑞收購的目標？
在繡球落下之前，一干新一代減肥藥開(kāi)發(fā)商們的股票價(jià)格已經(jīng)似乎“春江水暖鴨先知”了。
Viking Therapeutics 正在開(kāi)發(fā)一種口服減肥藥物，目前正處于一期試驗階段，其股價(jià)在danuglipron曝出負面 消息的那一天（12月1日周五）上漲了6.5%，接下來(lái)的周一又漲了 15.9%。
Terns Pharmaceuticals 種口服肥胖藥物處于一期試驗中，股價(jià)在上周五“于我心有戚戚焉”地上漲 17.3%，周一繼續上漲 16.3%。
Structure Therapeutics 的減肥藥正在進(jìn)行 2 期試驗，周五其美國存托憑證上漲 7%，周一上了漲 7.7%。
Altimmune 在宣布其減肥藥 2 期試驗的積極數據后，他們的股價(jià)周五上漲 13%，周一上漲 29.7%。
不同的生物技術(shù)公司正在開(kāi)發(fā)的減肥藥思路雖各有不同，但在如今這個(gè)“一切看起來(lái)皆有可能”的GLP-1初開(kāi)時(shí)代，誰(shuí)都無(wú)法保證最終勝者會(huì )是誰(shuí)。分析師們也紛紛開(kāi)始猜測輝瑞究竟想收購哪一家。Oppenheimer的分析師在最近的一份報告中寫(xiě)道，Viking Therapeutics最可能會(huì )向輝瑞提供具有吸引力的投資組合，畢竟Viking 藥物的第一階段數據將于明年初公布。
當然，在減肥藥這個(gè)日進(jìn)斗金的市場(chǎng)，渴望“取一瓢飲”的制藥巨頭絕非輝瑞一家。12月4日，羅氏宣布以 27 億美元收購美國私人生物技術(shù)公司 Carmot Therapeutics，后者正在開(kāi)發(fā)多種減肥藥，包括目前處于臨床1期的每日一次的口服藥CT-996。阿斯利康下手更早，早在去年 11 月，他們就宣布與中國生物科技公司 Eccogene 簽訂了許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)一種每日一次的口服減肥藥。
研發(fā)蜀道難，收購走捷徑？
通常情況下而言，面對臨床失敗的挑戰，大型制藥企業(yè)往往會(huì )迅速調整其戰略，將重心轉向并購目標，以謀求新的增長(cháng)機會(huì )和業(yè)務(wù)多元化。這種戰略調整對可能市場(chǎng)帶來(lái)深遠影響，涉及到被收購公司的股價(jià)、市場(chǎng)競爭格局以及整個(gè)制藥并購市場(chǎng)的活躍度。
但是，在Wegovy和tirzepatide為代表的減肥藥注射劑上市之后，后來(lái)者想要在減肥市場(chǎng)占據一席之地，單純地從減重數據的角度恐怕很難再有明顯的提升空間。畢竟這兩款注射劑的減重效果已經(jīng)逼近減肥手術(shù)了，而且禮來(lái)的管線(xiàn)產(chǎn)品retatrutide在其臨床試驗中已經(jīng)達到了24%的減重高度。其它開(kāi)發(fā)商將不得不面對另辟蹊徑的方式進(jìn)軍減肥藥這個(gè)龐大的市場(chǎng)，其中口服遞送是目前最被看重的領(lǐng)域之一。
諾和諾德已經(jīng)擁有了一款口服semaglutide產(chǎn)品Rybelsus，針對的是2型糖尿病。在開(kāi)發(fā)GLP-1口服制劑的領(lǐng)域，諾和諾德可以說(shuō)領(lǐng)先了對手幾個(gè)身位。而Semaglutide在減肥領(lǐng)域直接的競爭對手，即禮來(lái)的tirzepatide，目前尚未在開(kāi)發(fā)口服制劑的方面有什么動(dòng)作，而是在其小分子候選藥orforglipron上。
目前，Orforglipron 目前正在進(jìn)行不少于八項 III 期試驗：其中四項針對糖尿病，兩項針對肥胖癥，兩項針對同時(shí)患有這兩種疾病的患者。這些試驗總共招募了一萬(wàn)多名患者，所有試驗均計劃于 2025 年完成，其中一些試驗的中期數據可能會(huì )在明年公布。根據 Evaluate Pharma 的數據預測，orforglipron的2028糖尿病的銷(xiāo)售額將達到 13 億美元，肥胖癥的銷(xiāo)售額將達到 5.25 億美元。
另外，口服減肥藥方面，除了諾和諾德與禮來(lái)兩款頭部創(chuàng )新藥外，還有前文中提到或將成為輝瑞收購潛在目標的Structure Therapeutics，其 GLP-1受體激動(dòng)劑 GSBR-1290，目前正在肥胖/超重的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行 I/II 期試驗，IIa 期糖尿病的主要數據即將公布。
瑞士生物技術(shù)公司 BioLingus AG 正在開(kāi)發(fā) liraglutide（GLP-1受體激動(dòng)劑）的舌下而非口服制劑。諾德銷(xiāo)售的皮下糖尿病藥物 Victoza 的活性成分也是liraglutide。BioLingus針對 2 型糖尿病患者的 I/II 期試驗可能會(huì )在明年公布。
羅氏27 億美元收購 Carmot的主要資產(chǎn)包括 CT-388和CT-996，前者是一種每周注射一次的 GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑，已在 I 期臨床試驗中顯示出對患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖患者的功效；后者是口服GLP-1受體激動(dòng)劑，目前正處于超重/肥胖患者和 2 型糖尿病患者的 I 期試驗中，數據可能會(huì )在一年后公布。
阿斯利康從Eccogene收購的資產(chǎn)ECC5004是每一次口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑。阿斯利康不僅打算在糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域取得進(jìn)展，還計劃將其與口服 PCSK9 抑制劑組成聯(lián)合療法治療高膽固醇。
未來(lái)展望
多肽減肥藥未來(lái)的發(fā)展目標可能表現在以下幾個(gè)方面：
在減重數據的基礎上實(shí)現高質(zhì)量的減重表現，即“瘦體重”的保持甚至增長(cháng)
口服減肥藥的開(kāi)發(fā)（表1）
對于肥胖癥異質(zhì)性的深入理解和開(kāi)發(fā)
新靶點(diǎn)的發(fā)現
對心血管疾病的功效開(kāi)發(fā)
副作用的控制
對于體重反彈的深入理解與對策
降低價(jià)格
表1. 針對糖尿病或肥胖癥的腸促胰島素類(lèi)口服候選藥開(kāi)發(fā)一覽表
數據來(lái)源：藥智數據、企業(yè)公告等公開(kāi)數據整理
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