近日，由中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）王曉稼教授牽頭開(kāi)展的“吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的開(kāi)放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）”正式發(fā)表于國際知名雜志《自然》雜志子刊《自然·通訊》(Nature Communications, IF: 16.6)[1]。該研究結果表明，吡 咯替尼與多西他賽的聯(lián)合治療顯示出良好的抗腫瘤活性，并帶來(lái)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益。
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的開(kāi)放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）發(fā)表于《Nature Communications》
圖片來(lái)源：Nature Communications
研究背景
曲帕雙靶聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物奠定了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)標準治療地位【無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年總生存（OS）率[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究納入曲妥珠單抗（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“H”）經(jīng)治人群比例為11%[2]，可能已無(wú)法完全指導當下的臨床實(shí)踐，目前尚無(wú)大型臨床研究探索早期接受曲妥珠單抗治療的患者晚期一線(xiàn)繼續接受H治療的療效。
PHILA研究顯示吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)帶來(lái)新的治療選擇[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H經(jīng)治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未經(jīng)治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。隨著(zhù)HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌（MBC）治療策略的發(fā)展，新型治療藥物及治療組合不斷涌現，一些研究正在探索ADC及TKI在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療的應用。
吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識產(chǎn)權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國首 個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。本研究旨在探索吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌療效與安全性。
研究設計
PANDORA研究是一項全國多中心、單臂試驗，采用Simon兩階段設計，從2019年06月至2021年06月，在全國10家中心入組了79例HER2陽(yáng)性MBC患者，接受吡 咯替尼400 mg/d+多西他賽75mg/m2治療。主要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括PFS、緩解持續時(shí)間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性等。此外，研究采用561個(gè)基因的測序組進(jìn)行生物標志物分析，以探索與療效的相關(guān)性。
圖片來(lái)源：Xiaojia WangetaLNat Commun.2023 Dec 14:14(1):8314.
研究結果
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，展示出良好的抗腫瘤作用：確認ORR在意向性分析（ITT）人群為79.7%，在符合方案（PP）人群為81.8%；TTR（從首次用藥至首次PR/CR的時(shí)間）為1.51個(gè)月，反映了吡 咯替尼能夠快速縮瘤，降低腫瘤負荷；中位PFS為16.0個(gè)月，既往H經(jīng)治人群為20.8個(gè)月，既往H未經(jīng)治人群為14.8個(gè)月，與PHILA研究趨勢保持一致（已被PHILA研究引用）；吡 咯替尼能夠延遲腦轉移的發(fā)生，CNS（中樞神經(jīng)系統）事件發(fā)生率僅為7.6%。安全性方面，吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽治療整體安全性良好。
圖片來(lái)源：Nature Communications
圖片來(lái)源：Nature Communications
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Biomarker（生物標志物）分析結果：在突變基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常見(jiàn)。與PIK3CA野生型患者相比，攜帶PIK3CA突變的患者顯示PFS在數值上更短。TP53突變患者和TP53野生型患者的PFS無(wú)顯著(zhù)差異。CCNE1和IGF1R擴增患者的PFS更短。未觀(guān)察到微衛星不穩定性（MSI）或腫瘤突變負荷（TMB）與PFS之間的相關(guān)性。在既往接受曲妥珠單抗治療的患者和疾病復發(fā)或轉移性患者中更常檢測到MYC擴增。
總 結
PANDORA研究結果表明，吡 咯替尼與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性，并且帶來(lái)了PFS獲益。PANDORA研究為III期PHILA研究提供了療效及安全性信息，有望與PHILA研究共同助力吡 咯替尼在HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期一線(xiàn)治療的應用，為患者帶來(lái)更多獲益和新希望。
未來(lái)，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng )新，強研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。
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