為了緩解增長(cháng)焦慮，海外大藥廠(chǎng)們開(kāi)啟“氪金”模式，重磅收購應接不暇。巨頭們的動(dòng)作，某種程度上也值得行業(yè)關(guān)注。畢竟，這可是大藥廠(chǎng)們經(jīng)過(guò)深思熟慮之后，挖掘的新藍海。

       前后不到20天，艾伯維和百時(shí)美施貴寶就踏入了同一條河流。

       12月7日，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel。Cerevel管線(xiàn)較多，但核心管線(xiàn)是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構調節劑emraclidine，該藥物開(kāi)發(fā)的適應癥是治療精神分裂癥，已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。

       12月22日，百時(shí)美施貴寶更加豪氣，宣布以140億美元收購Karuna公司。Karuna的核心管線(xiàn)，也是一款作用于毒蕈堿受體的藥物。

       那么，一個(gè)月時(shí)間，230億美元入局，艾伯維、百時(shí)美施貴寶到底在賭什么？

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       值得押注的精神分裂癥市場(chǎng)

       從臨床需求角度來(lái)說(shuō)，精神分裂癥市場(chǎng)是一個(gè)值得大藥企押注的市場(chǎng)。

       所謂精神分裂癥是一種嚴重、復雜和使人衰弱的心理健康障礙，其特征是一系列癥狀，包括妄想、幻覺(jué)、言語(yǔ)或行為紊亂、言語(yǔ)遲緩和情感遲鈍。

       這一患者群體規模極大。一項針對全球129項數據的分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著(zhù)，全球超2000萬(wàn)人深受該疾病之困。根據我國衛健委和科學(xué)部發(fā)起的一項研究，國內發(fā)病率似乎更高，達到0.6%。以14億人口計算，國內患者人數大約在840萬(wàn)左右。

       對于患者本身來(lái)說(shuō)，這一疾病對于他們來(lái)說(shuō)是長(cháng)期、持續性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全；而對于家庭和社會(huì )來(lái)說(shuō)，這一疾病同樣會(huì )帶來(lái)沉重負擔。

       因為家庭需要付諸陪護等措施，據統計，只有10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩定工作，大部分患者并不能自給自足?？傮w來(lái)說(shuō)，精神分裂癥患者有著(zhù)極為急切的治療需求。

       然而，現有治療藥物均存在依從性不高、覆蓋面不足等缺點(diǎn)。

       依從性不高，是因為現有治療藥物涉及嚴重的神經(jīng)和代謝副作用，導致患者依從性不高，治療難以持續。

       目前，精神分裂癥主要使用抗精神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。

       從比例來(lái)看，大約10%的患者將第一代藥物作為一線(xiàn)治療，而90%的患者將第二代藥物作為一線(xiàn)治療。但這兩類(lèi)藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等。

       這導致停藥率較高。有數據顯示，現有藥物治療的患者，18個(gè)月內依從率約60%，停藥率74%。而停藥的患者復發(fā)率很高，一年時(shí)復發(fā)率為77%，兩年時(shí)復發(fā)率為90%。

       覆蓋面不足，則主要由以下兩點(diǎn)原因造成。

       其一，部分患者對藥物治療缺乏反應，也被稱(chēng)之為“難治性精神分裂癥”，這一患者群體比例達30%。遺憾的是，我們至今仍然不清楚，治療有效和治療無(wú)效患者之間的差異是什么。

       其二，針對陰性癥狀缺乏有效治療手段。根據有無(wú)癥狀，精神分裂癥分為陽(yáng)性、陰性群體，因為陰性癥狀并不明顯，臨床開(kāi)發(fā)難度更大，目前尚無(wú)針對陰性患者有效的藥物上市。

       大規模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。

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       被寄予厚望的毒蕈堿受體

       患者對更有效和更安全療法的需求，為精神分裂癥藥物提供了相當大的市場(chǎng)機會(huì )。這也讓毒蕈堿受體，走上臺前。

       關(guān)于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來(lái)比其他治療藥物“增效低毒”的特點(diǎn)。

       實(shí)際上，早在1990年，刺激中樞神經(jīng)系統中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。

       彼時(shí)，多項研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認知障礙。

       但不幸的是，毒蕈堿受體激動(dòng)劑也難以避免高毒性的問(wèn)題。先驅xanomeline雖然效果不錯，但是停藥率超過(guò)50%，最終不了了之。

       不過(guò)，醫學(xué)界對于毒蕈堿受體的研發(fā)從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨特的見(jiàn)解，率先脫穎而出。

       Karuna便是最成功的選手。Karuna認為，毒蕈堿受體激動(dòng)劑誘發(fā)高毒性的問(wèn)題遭遇，不僅會(huì )刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會(huì )刺激外周組織中的毒蕈堿受體。

       因此，Karuna研發(fā)的KarXT，通過(guò)采用毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑復方劑的方式，解決了藥物刺激外周毒蕈堿受體的bug：

       KarXT應用強效激動(dòng)劑酒石酸的同時(shí)，輔以無(wú)透過(guò)血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統中的毒蕈堿受體的同時(shí)，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過(guò)度激活，最大 程度避免外周毒性。

       事后來(lái)看，Karuna的押注成功了。當前，KarXT在陽(yáng)性患者群體中展現了突出的療效，并且安全性也是可控，這支撐力Karuna百億美金市值的關(guān)鍵。

       雖然與Karuna思路不同，但Cerevel也有上岸的潛力。Cerevel認為，傳統的毒蕈堿受體激動(dòng)劑之所以毒副作用較高，是因為激活力太多的受體亞型導致，因此其設計的emraclidine，只針對毒蕈堿受體M4亞型。

       根據公司開(kāi)展的1b期試驗B 分實(shí)驗，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒(méi)有與治療相關(guān)的嚴重不良事件或與治療相關(guān)的受試者停藥。也正因此，Cerevel也收獲了艾伯維的青睞。

       / 03 /

       有待持續推進(jìn)的賭局

       雖然艾伯維和百時(shí)美施貴寶斥巨資入局，但并不意味著(zhù)這場(chǎng)大戰已經(jīng)結束。

       從位次來(lái)看，在精神分裂癥領(lǐng)域，KarXT大概率會(huì )率先成為“變革者”。

       畢竟，現有治療藥物大都是上世紀90年代批準的古老品種，精神分裂癥治療領(lǐng)域已經(jīng)太久沒(méi)有“新人”出現了。而KarXT即將打破這一僵局。

       當前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥申請已被美國FDA受理，PDUFA目標日期為2024年9月26日。如果獲得批準，KarXT將成為數十年來(lái)用于治療精神分裂癥的首 個(gè)新機制藥物。

       對于全球藥企來(lái)說(shuō)，這場(chǎng)以滿(mǎn)足臨床需求出發(fā)點(diǎn)的探索仍會(huì )繼續。

       一方面，如何對陰性、乃至難治性精神分裂癥患者帶來(lái)更好的治療選擇仍未有明確答案；另一方面，持續提高藥物的依從性仍是需要攻堅的方向。

       當前，KarXT在針對陰性患者開(kāi)展臨床探索之外，還開(kāi)展了針對難治性精神分裂癥以及輔助治療精神分裂癥的臨床研究。

       若最終臨床成功，意味著(zhù)KarXT將成為首 款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質(zhì)，也決定了其與現有藥物除了競爭關(guān)系，還有合作關(guān)系，能夠進(jìn)一步增加覆蓋人群。

       不管Karuna、Cerevel最終上限如何，這兩家公司目前帶來(lái)的故事已經(jīng)足夠勵志。比如，Karuna上市之初市值不到7億美金。但隨著(zhù)KarXT臨床的逐步推進(jìn)，在精神分裂癥領(lǐng)域的積極數據讀出，Karuna市值水漲船高，最終以超百億價(jià)格被百時(shí)美施貴寶收購。

       這也進(jìn)一步提醒藥企，要想獲得市場(chǎng)認可，關(guān)鍵還是實(shí)實(shí)在在鉆研需求，用臨床數據去打動(dòng)市場(chǎng)，而不是虛無(wú)縹緲的故事。