在腫瘤細胞內進(jìn)行“核反應”，實(shí)現癌細胞的精準摧毀，這是目前國際最 先進(jìn)的癌癥治療手段之一：硼中子俘獲療法（BNCT）。

       相較于傳統放療，BNCT體現出生物靶向性，即能夠將靶向能力精準體現到細胞水平，對腫瘤周?chē)】到M織的損傷極小，對部分傳統放療不敏感的腫瘤細胞也能產(chǎn)生較高的生物學(xué)效應，獲得良好療效。

       目前，全球僅日本上市了首 個(gè)硼中子俘獲療法（BNCT）設備及首 個(gè)硼藥Steboronine，被批準用于無(wú)法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌。

       以下為全球硼中子俘獲療法（BNCT）在研及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展分析。

       注：本文僅作信息交流之目的，文中觀(guān)點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

       01

       兩大核心要素，

       BNCT發(fā)展概況分析

       BNCT的核心要素是“中子源”和“中子俘獲藥物”。

       產(chǎn)生中子的特定設備即為“中子源”。目前，可應用于BNCT的中子源主要為基于反應堆的中子源[1]和基于加速器的中子源[2]。

       核反應堆產(chǎn)生的中子源，經(jīng)過(guò)濾和慢化處理后，可得到強度大、穩定性好、純度高的熱中子束或超熱中子束。但核反應堆存在安全隱患，且設備體積通常較大，較難作為醫療設備使用。因此，目前基于反應堆的中子源主要用于BNCT的相關(guān)基礎研究。

       相較而言，基于加速器的中子源可以通過(guò)射頻直線(xiàn)加速、回旋加速和高壓加速等方式，提供安全可靠、使用靈活方便的中子。隨著(zhù)該項技術(shù)的日漸成熟，目前已成為臨床首選的中子源。

       表1 理想的BNCT中子源

       數據來(lái)源：協(xié)和醫學(xué)雜志

       中子俘獲藥物即為“硼藥”——10B攜帶劑。理想的硼藥應具有低內在毒性、高腫瘤細胞攝取量(20~50 ppm)、高腫瘤特異性、較高的生物利用度以及適宜的脂水分配系數等特點(diǎn)。此外,組織內定量釋放、可追蹤成像、具有良好的化學(xué)穩定性、易于長(cháng)時(shí)間保存并能夠進(jìn)行商品化大規模生產(chǎn)等特點(diǎn)也是理想的硼藥標準。

       20世紀50至60年代是BNCT發(fā)展的起步階段。第一代硼藥的中子輻照條件勉強，在腫瘤細胞中濃度較低、停留較短，且無(wú)法避免對機體正常組織的損傷，使得首批臨床試驗以失敗告終[3-4]。

       此后，研究者們致力于開(kāi)發(fā)靶向特異性更強的第二代硼藥，以提高治療效率，減少患者的不良反應。在此過(guò)程中，BPA(4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸)和BSH(十一氫巰基十二硼化鈉)兩種物質(zhì)脫穎而出。BPA是一種基于氨基酸代謝途徑設計的硼藥，由于其能夠參與黑色素合成并被黑色素瘤細胞優(yōu)先攝取，最初用于治療皮膚黑色素瘤[5]。1967年，Soloway等[6]合成了BSH，并證明了BSH的腦腫瘤特異性，但在后續實(shí)驗中仍不能完全滿(mǎn)足BNCT藥物的理想化標準。

       20世紀70年代至今，針對第三代硼藥的研究層出不窮[7-8]。含硼小分子藥物（如氨基酸、核酸、卟啉等）、含硼生物大分子藥物（如多肽、抗體等）以及含硼納米藥物（如脂質(zhì)體、MOF、COF等）等新型硼藥陸續涌現，在臨床前研究中也取得了許多積極結果。

       2020年3月，全球首 個(gè)硼中子俘獲療法（BNCT）設備、全球首 個(gè)硼藥Steboronine在日本獲批上市，被批準用于無(wú)法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌。

       BNCT療法從提出到首 個(gè)設備和藥物上市，時(shí)間跨度約70年之久，至今的研發(fā)工作也仍面臨諸多瓶頸。解決小分子藥物含硼量不足的問(wèn)題，以及含硼納米藥物的代謝時(shí)間較長(cháng)的問(wèn)題，繼續開(kāi)發(fā)T/N高、生物相容性好的生物大分子，推動(dòng)癌癥診療一體化發(fā)展，是BNCT目前的發(fā)展重點(diǎn)。

       BNCT治療尚未被廣泛應用于臨床，目前的小樣本臨床研究主要集中于局部復發(fā)腫瘤的治療。在日本、芬蘭、阿根廷、中國等國家開(kāi)展的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，BNCT在針對中樞神經(jīng)系統腫瘤、頭頸部腫瘤、皮膚和黏膜惡行黑色素瘤的治療中具有突出優(yōu)勢。此外，在胸部腫瘤、骨軟組織肉瘤、乳腺瘤、膀胱癌和兒童腫瘤等方面的臨床探索性研究也在積極進(jìn)行中。

       硼藥對腫瘤細胞的選擇性高，對正常細胞的殺傷率極低，使BNCT治療后的不良反應發(fā)生率及其嚴重程度均低于常規放射治療?，F階段，皮膚淺表腫瘤BNCT治療最常見(jiàn)的副反應為輕度皮膚放射 性損傷，表現為照射部位皮膚干燥、脫屑，可伴有潮紅、發(fā)癢；頭頸部或其他深部腫瘤接受BNCT治療的患者，常見(jiàn)副反應為口腔黏膜炎、局部脫發(fā)。大部分患者可在治療結束后自行改善，少數患者可出現頭暈、乏力等神經(jīng)系統癥狀或其他Ⅲ、Ⅳ級嚴重并發(fā)癥，需積極對癥治療。

       總體來(lái)說(shuō)，BNCT目前的臨床研究基本證明了現有硼藥和中子源的可行性，肯定了該療法靶向性高、副作用小、療程短等優(yōu)勢，也探索出了該療法在許多難治性、復發(fā)性腫瘤的可能性。

       除了BNCT發(fā)展外，其產(chǎn)業(yè)化建設也十分受關(guān)注。

       02

       主要集中日本，

       全球BNCT項目進(jìn)展分析

       下圖顯示了世界BNCT中心的分布情況。

       阿根廷、比利時(shí)、中國、芬蘭、以色列、意大利、日本、韓國、俄羅斯、西班牙和英國都在積極建設AB-BNCT項目。日本是目前AB-BNCT項目最多的國家，共有10個(gè)計劃和運營(yíng)的BNCT中心。

       圖1 世界BNCT中心的分布情況

       （紅色：靜電加速器；橙色：回旋加速器；青色：直線(xiàn)加速器；綠色：反應器）

       圖片來(lái)源：質(zhì)子中國

       表2 全球BNCT系統簡(jiǎn)介（部分）

       數據來(lái)源：公開(kāi)信息，藥智咨詢(xún)整理

       國內進(jìn)展來(lái)看，1990年6月，我國召開(kāi)了第一屆BNCT腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì )。首先開(kāi)始發(fā)展BNCT研究的是我國臺灣地區，目前已成為全球BNCT發(fā)展的重要力量。1999年，中國臺灣新竹清華大學(xué)開(kāi)始從事細胞與小動(dòng)物的BNCT基礎研究。2010至2013年期間，新竹清華與臺北榮總醫院研究團隊對17名復發(fā)性頭頸癌患者做了BNCT臨床試治。截止2021年，中國臺灣已完成超230例頭頸癌和腦瘤的人體臨床研究，效果顯著(zhù)，積累了豐富的臨床試驗經(jīng)驗。

       2009年年末，周永茂院士團隊在北京建成了世界首座BNCT專(zhuān)用的核反應堆中子源裝置(IHNI-1)，2014年我國第一例BNCT臨床試治黑色素瘤于IHNI-1上實(shí)施成功。此后的3年間，IHNI-1共接受了3例黑色素瘤病患7次臨床照射。

       據不完全統計，目前我國大陸地區已運營(yíng)、在建和擬建BNCT建設項目共計11家，包括：IHNI(凱佰特)、廈門(mén)弘愛(ài)醫院、山東大學(xué)齊魯醫院、山東省泰安市中心醫院高新院區、硼榮BNCT項目、中核長(cháng)沙腫瘤醫院、福建醫科大學(xué)附屬協(xié)和醫院(媽祖健康城)、南方醫科大學(xué)附屬東莞醫院、鵬博博鰲硼中子醫院、BNCT核醫療健康產(chǎn)業(yè)示范項目、廣東醫科大學(xué)松山湖科學(xué)城。

       表3 我國大陸地區BNCT項目進(jìn)展

       圖片來(lái)源：質(zhì)子中國

       03

       政策推動(dòng)發(fā)展，

       國內在研硼藥企業(yè)分析

       行業(yè)發(fā)展離不開(kāi)政策支持，BNCT領(lǐng)域也是如此。

       據悉，2017年國家發(fā)展改革委第1號公告中，將“硼中子俘獲治療系統及其靶向藥物”列入了《“十三五”國家戰略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃》，引發(fā)國內針對BNCT治療的硼藥研究積極性急劇高漲。

       資料顯示，東陽(yáng)光研究院、中硼醫療、高晉生物、東誠藥業(yè)、高硼生物、普利制藥等企業(yè)已成為國內硼藥開(kāi)發(fā)的主力，尤其是中硼醫療和高晉生物，成為硼藥國產(chǎn)化道路上的破冰者。

       作為國內較早開(kāi)拓AB-BNCT設備和硼藥研發(fā)的企業(yè)，中硼醫療自主研發(fā)的AB-BNCT治療系統（極鋒刀?NeuPex），BNCT專(zhuān)用治療計劃系統（蝠魟?NeuMANTA）是“十三五”期間科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃——“數字診療裝備研發(fā)”專(zhuān)項重點(diǎn)支持與轉化的成果，并先后與廈門(mén)、意大利、南京、上海等地區達成共建BNCT中心合作意向。

       同時(shí)，中硼醫療成立子公司——中硼生物，全力推進(jìn)治療性、診斷性硼藥研發(fā)。公司正在開(kāi)發(fā)單克隆抗體或多克隆抗體聯(lián)合研發(fā)聚合物藥物，脂質(zhì)體包封碳硼 烷類(lèi)藥物，納米顆粒加載磷酸硼類(lèi)藥物等新一代的硼藥劑，不斷提高藥物腫瘤靶向性，拓展BNCT治療的應用范圍。診斷藥物方面，公司自主研制18F-BPA正電子藥物，結合PET正電子顯像技術(shù)，評估藥物分布情況，精準篩選BNCT適應患者，助力BNCT“診療結合“效果的提升。

       我國最有望近期上市的硼藥產(chǎn)品來(lái)自高晉生物。公司依托以暨南大學(xué)藥學(xué)院蔡紹暉教授、中山大學(xué)藥學(xué)院杜軍教授等知名專(zhuān)家學(xué)者領(lǐng)銜的技術(shù)研發(fā)隊伍，2009年至今開(kāi)始了長(cháng)達十余年的研究，并在2018年與2019年分別獲得兩項BNCT硼藥技術(shù)專(zhuān)利。其產(chǎn)品GJB01主要針對黑色素瘤、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤，整體指標與日本上市的Steboronine藥品一致，且性?xún)r(jià)比更高，目前已完成原料藥和制劑藥學(xué)研究，以及中試規模制備工藝驗證，后續可用于中國各大BNCT中子治療裝置的研發(fā)機構開(kāi)展相關(guān)研究實(shí)驗和臨床應用，有望成為中國 第一個(gè)上市BNCT抗癌硼藥。

       根據現有產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢，未來(lái)幾年將會(huì )是我國B(niǎo)NCT設施全面落地的高峰期，硼藥的臨床研究將提速發(fā)展。因此，國內的硼藥企業(yè)需盡快完成相關(guān)臨床前研究，抓住全國各地BNCT基地的臨床合作機會(huì )，加快推進(jìn)我國B(niǎo)NCT治療的全面發(fā)展。

       04

       小結

       隨著(zhù)我國老齡化階段的全面到來(lái)，癌癥發(fā)病率、死亡率逐步提升，醫療負擔明顯加重。腫瘤放療市場(chǎng)規模已從2016年的272億元上升至2021年的517億元，CAGR達13.70%，市場(chǎng)空間巨大。目前，BNCT設備及硼藥僅在日本獲批，國內尚無(wú)產(chǎn)品獲批上市，市場(chǎng)機會(huì )充盈。

       盡管目前BNCT療法獲批的適應癥僅為用于無(wú)法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌，但目前全球正在進(jìn)行的BNCT臨床研究中，新診斷膠質(zhì)母細胞瘤、復發(fā)膠質(zhì)瘤、復發(fā)頭頸部腫瘤、腦膜瘤、惡性黑色素瘤、肝轉移癌等病種都有積極的臨床表現。隨著(zhù)未來(lái)臨床試驗基地的建設落地，及更多新型硼藥的出現，BNCT治療的適應癥有望進(jìn)一步拓展。