近日，FDA同時(shí)批準兩款基因療法上市，分別為福泰制藥/CRISPR共同研發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法藥物Casgevy以及藍鳥(niǎo)生物研發(fā)的基因療法藥物L(fēng)yfgenia，更為有趣的是，兩款藥物適應癥相同，皆具有治療12歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞現象的鐮狀細胞病的作用。FDA此番操作，成功將基因療法推上風(fēng)口浪尖。

       Casgevy與Lyfgenia由于適應癥相同，又恰好同日獲批，其臨床效果分別怎樣？未來(lái)又會(huì )碰撞出什么樣的火花？

       正面“硬剛”，誰(shuí)將是最后大贏(yíng)家？

       評判一款藥物的好壞，自然是離不開(kāi)有效性、價(jià)格以及副作用的嚴重程度等多維度數據。

       Casgevy為全球首 款獲批的CRISPR基因編輯藥物，早于今年11月在英國藥監局獲批上市。

       有效性方面，在為期24個(gè)月的隨訪(fǎng)期間至少連續12個(gè)月內，共有44名患者接受Casgevy治療，其中31名患者時(shí)間治療及隨訪(fǎng)達到要求，在這31名患者中，29 名患者在至少連續12個(gè)月的時(shí)間里未出現嚴重血管阻塞事件，有效性達93.5%。而接受Lyfgenia的32名患者中，在為期6-18個(gè)月的評估中，有30名患者未發(fā)生嚴重血管閉塞，占比達94%，此外28名患者未出現血管閉塞事件，占比88.2%。從有效性數據對比來(lái)看，兩款藥物打了個(gè)平分秋色。

       價(jià)格方面，Casgevy定價(jià)為220萬(wàn)美元，折合人民幣1570萬(wàn)元。而Lyfgenia定價(jià)為310萬(wàn)美元，折合人民幣2220萬(wàn)元。所以?xún)r(jià)格方面無(wú)疑是Casgevy更具優(yōu)勢。而Casgevy能夠定價(jià)較低，還是得益于研發(fā)成本較低。由于Casgevy是基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，而Lyfgenia是基于慢病毒載體，所以Casgevy具有天然的成本優(yōu)勢，這也是Casgevy定價(jià)遠低于Lyfgenia的底氣所在。

       安全性方面，這也是患者最為擔心的一項，也是當今基因療法藥物急需改進(jìn)的地方，畢竟基因療法藥物若是出現不可預知的嚴重副作用，那么無(wú)異于是在人體內埋藏了一顆“定時(shí)炸 彈”。

       Casgevy最常見(jiàn)的副作用為血小板和白細胞水平低、口腔潰瘍、惡心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、嘔吐、發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥、頭痛以及瘙癢等癥狀。

       Lyfgenia常見(jiàn)的副作用與Casgevy相似，但Casgevy最大的優(yōu)勢就是并未被FDA黑框警告，而競品Lyfgenia由于可能導致患者發(fā)生血液惡性腫瘤，所以被FDA黑框警告。安全性方面，Casgevy無(wú)疑是再下一城。

       綜上所述，效果方面兩款藥物平分秋色，而價(jià)格以及安全性方面無(wú)疑是Casgevy取得了勝利。而市場(chǎng)方面似乎也是給出了自己的答案，12月8日，藍鳥(niǎo)生物直接暴跌40%，被迫停牌，在這一場(chǎng)博弈中，似乎資本也并不站在藍鳥(niǎo)一方。

       圖1 藍鳥(niǎo)生物股價(jià)

       圖片來(lái)源：同花順

       綜合考慮，如果以上兩款藥物能夠有一款大贏(yíng)家，Casgevy無(wú)疑是更有勝算。然而基因療法“一勞永逸”能否讓患者買(mǎi)單？如若患者不買(mǎi)單，在這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰爭中，或許將不會(huì )存在贏(yíng)家。

       天價(jià)藥，患者能否買(mǎi)單？

       基因療法藥物雖說(shuō)具有“一勞永逸”的可能性，然而高額的定價(jià)卻讓絕大部分的天價(jià)藥“翻車(chē)”。

       Hemgenix：由uniqure/CSLbehring共同研發(fā)，定價(jià)350萬(wàn)美元/劑，適應癥為B型血友病。2023年前三季度，uniqure根據協(xié)議分得50萬(wàn)美元。

       Skysona：由藍鳥(niǎo)生物所研發(fā)，定價(jià)300萬(wàn)美元/劑，適應癥為腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良。2023年前三季度營(yíng)收僅為1086萬(wàn)美元，按售價(jià)來(lái)計算，大約只有3-4名患者接受該藥物治療。

       Zynteglo：同為藍鳥(niǎo)生物所研發(fā)，定價(jià)280萬(wàn)美元/劑，適應癥為β-地中海貧血癥。根據藍鳥(niǎo)生物2023年Q3財報，Zynteglo的2023年前三季度僅867.8萬(wàn)美元。

       Glybera：由uniqure所研發(fā)，為全球首 款AAV基因療法藥物，定價(jià)100萬(wàn)美元，適應癥為脂蛋白脂肪酶缺乏癥。自2012年歐洲上市后，僅有一位患者接受過(guò)治療，于2017年無(wú)奈退市。

       以上幾款基因療法藥物，高額的定價(jià)，即使在經(jīng)濟發(fā)達的美國以及歐洲上市后依舊不被患者所接受。所以即使基因療法藥物具有“一勞永逸”可能，可在高額的定價(jià)背景下，依舊不被患者所買(mǎi)單。

       但凡事皆有例外，基因療法藥物也有成功的案例。

       Zolgensma：由諾華研發(fā)，定價(jià)212.5萬(wàn)美元/劑，適應癥為脊髓性肌萎縮癥。若是說(shuō)以上幾款藥物為基因療法藥物失敗方的代表，那么Zolgensma則是基因療法藥物勝利方的代表。Zolgensma在2019年銷(xiāo)售額達3.61億美元，2020年銷(xiāo)售額9.2億美元，2021年銷(xiāo)售額達13.51億美元，2022年銷(xiāo)售額達13.7億美元，2023年前三季度銷(xiāo)售額達9.28億美元。

       Elevidys：由Sarepta 和羅氏共同開(kāi)發(fā)，定價(jià)320萬(wàn)美元/劑，適應癥為杜氏肌營(yíng)養不良癥。在僅銷(xiāo)售兩個(gè)月的時(shí)間里，Elevidys在2023年前三季度便斬獲0.69億美元的銷(xiāo)售額。

       以上兩款基因療法藥物皆取得了不錯的成績(jì)，在同樣高額定價(jià)的背景下，或許選擇開(kāi)發(fā)合適的適應癥才是關(guān)鍵。

       輝瑞54億美元押注入局

       縱然基因療法研發(fā)成本高昂，市場(chǎng)接受度不理想。但也攔不住其他企業(yè)的布局熱情，輝瑞就是其中一員。

       就在Lyfgenia和Casgevy獲批的后兩日，美國血液學(xué)會(huì )（ASH）2023 年年會(huì )暨展覽會(huì )上，輝瑞展示了其正在研究的鐮狀細胞?。?SCD ）治療藥物 GBT601的 II/III 期初步研究結果，研究結果顯示該藥物能顯著(zhù)提高血紅蛋白水平。

       GBT601 是鐮狀血紅蛋白 (HbS) 的新一代聚合抑制劑。它通過(guò)提高 HbS 與氧的親和力來(lái)防止血液中的紅細胞鐮狀化。輝瑞將 GBT601 定位為其 Oxbryta 的后繼藥物，Oxbryta 是一種 HbS 聚合抑制劑，于 2019 年 11 月獲得 FDA 批準用于 SCD。

       在 ASH 大會(huì )上公布的數據來(lái)自 35 名患者，其中大多數患者已完成至少 12 周的治療。17名受試者接受了100mg劑量的GBT601，每天兩次負荷劑量，持續四天，之后每天給藥一次。其余受試者則服用了 150 mg的 GBT601。

       12 周后，接受 100 mg劑量治療的受試者血紅蛋白平均增加了 2.67 g/dL，而接受 150 mg劑量治療的患者平均血紅蛋白增加了 3.17 g/dL。研究人員還發(fā)現了溶血指標從基線(xiàn)下降的良好趨勢。

       研究人員指出，GBT601 的旋轉細胞計數結果也顯示“紅細胞變形能力顯著(zhù)改善”。此外，他們報告說(shuō)，使用 GBT601 時(shí)，脫氧過(guò)程中鐮狀細胞的中位點(diǎn)較基線(xiàn)在第 6 周和第 12 周有所下降，表明鐮狀細胞 Hb 的聚合可能被延遲。

       GBT601 和 Oxbryta 最初由總部位于加利福尼亞州的 Global Blood Therapeutics 公司研發(fā)，輝瑞于 2022 年 8 月斥資 54 億美元的價(jià)格收購了該公司，將兩款藥物收入囊中，正式入局基因療法。

       就當前的數據來(lái)看，GBT601研發(fā)進(jìn)展良好，輝瑞54億美元的押注還在燃燒著(zhù)希望。另一方面，GBT601表現的積極數據，對于近期頻陷困境的輝瑞而言也算是一劑安慰劑。

       但GBT601離上市還有很長(cháng)的路要走，是否會(huì )加入“百萬(wàn)天價(jià)藥”俱樂(lè )部，現在討論都還為時(shí)尚早。但是，GBT601為SCD 帶來(lái)了新的治療希望，后續表現值得我們期待。

       小結

       兩款基因療法藥物的同時(shí)獲批，似乎預示著(zhù)“基因魔盒”即將全面開(kāi)啟，然而有關(guān)于基因療法藥物的兩大世紀難題還需科學(xué)家們繼續破解，即安全性問(wèn)題以及高昂的成本，當這兩大難題解決后，迎接基因療法藥物的將是光明的未來(lái)。