聚乙二醇CXO是一個(gè)十分小眾的領(lǐng)域，但小眾也意味著(zhù)稀缺，在醫藥研發(fā)不斷追求長(cháng)效的當下，聚乙二醇的應用領(lǐng)域正在被不斷擴寬。鍵凱科技作為聚乙二醇CXO領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，不論是承接外包研發(fā)，還是自研長(cháng)效化藥物，都有十足的想象空間。目前，這一隱秘的細分領(lǐng)域，還未引來(lái)市場(chǎng)的關(guān)注，但顯而易見(jiàn)的是，這是未來(lái)的大方向無(wú)疑。

       材料的特殊性

       聚乙二醇（PEG）由多個(gè)乙二醇首尾相連聚合而形成長(cháng)鏈，長(cháng)鏈兩端各為一個(gè)羥基（-OH）。其相對分子量隨著(zhù)聚合的乙二醇數量不同而變化，其中，相對分子質(zhì)量在200以上的統稱(chēng)為聚乙二醇。聚乙二醇是迄今為止已知被蛋白和細胞吸收水平最低的聚合物，對人體無(wú)毒無(wú)害無(wú)刺激，具有良好的生物相容性、潤滑性、保濕性。

       由于羥基（-OH）生物活性低，難以與藥物穩定結合，修飾范圍比較窄，因此在實(shí)際應用中，常在聚乙二醇高分子鏈端引入反應性更強的功能化基團，如對甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基、N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）等，合成聚乙二醇衍生物。

       按照空間結構，聚乙二醇衍生物可分為直鏈聚乙二醇衍生物、Y型支鏈聚乙二醇衍生物、U型支鏈聚乙二醇衍生物、多臂聚乙二醇衍生物等。多個(gè)聚乙二醇衍生物可結合而形成新的聚乙二醇衍生物。這種衍生物擁有兩條及以上的聚乙二醇高分子長(cháng)鏈以及多個(gè)末端基團，可以同時(shí)與多個(gè)目標分子結合，并存在多種空間結構。

       聚乙二醇、聚乙二醇衍生物及聚乙二醇化藥物

       圖片來(lái)源：國盛證券

       國內外的多篇學(xué)術(shù)論文大多將聚乙二醇修飾技術(shù)分為第一代及第二代技術(shù)，第一代PEG衍生物主要針對氨基進(jìn)行隨機修飾的低分子量mPEG（相對分子質(zhì)量＜20kDa），蛋白表面的賴(lài)氨酸殘基較多，存在含有二醇雜質(zhì)、僅局限于低分子量mPEG、連接鍵不穩定、副反應多、選擇性差等問(wèn)題。

       第二代聚乙二醇衍生物中，如醛、酯、酰胺等更有效的官能團也可作為反應活性基團，也不再局限于低分子量的聚乙二醇衍生物（可大于20kDa），故第二代聚乙二醇衍生物開(kāi)始著(zhù)眼于特異性、功能性的化學(xué)修飾，能使修飾后的蛋白藥物具有更高的穩定性、更長(cháng)的半衰期和更低的免疫原性。

       具有分支結構的聚乙二醇衍生物（包括樹(shù)形PEG、Y型PEG以及梳型PEG等）被認為是聚乙二醇修飾的第三代技術(shù)，其被證明比線(xiàn)性結構的聚乙二醇衍生物表現出更優(yōu)越的特性。

       聚乙二醇應用范圍

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       因此，在醫療器械和醫藥領(lǐng)域，聚乙二醇用途廣泛，且應用領(lǐng)域仍在不斷擴展。

       近年來(lái)，國際范圍內對聚乙二醇化技術(shù)的研究熱度持續上升，在蛋白質(zhì)以外的應用領(lǐng)域的研究熱度遠高于蛋白質(zhì)藥物。在全球范圍內，聚乙二醇化的前沿應用領(lǐng)域已從聚乙二醇化蛋白擴展至聚乙二醇修飾小分子藥物、藥物遞送平臺、聚乙二醇凝膠類(lèi)醫療器械等領(lǐng)域。

       據統計，2022年全球聚乙二醇修飾藥物市場(chǎng)規模為210.5億元，預計到2028年將達到280億元。

       過(guò)去，國內高端醫用藥用聚乙二醇衍生物材料長(cháng)期依賴(lài)于國外進(jìn)口，直至鍵凱科技的出現，填補了國內長(cháng)期缺乏規?；a(chǎn)高質(zhì)量的聚乙二醇衍生物這一空白。

       龍頭地位穩固

       經(jīng)過(guò)20余年的發(fā)展，鍵凱科技擁有全面的聚乙二醇相關(guān)產(chǎn)品庫，常用的聚乙二醇活性衍生物已超過(guò)600余種，已經(jīng)成為國內市場(chǎng)的龍頭企業(yè)及國際競爭中的主要新興參與者。

       在技術(shù)上，鍵凱科技擁有多個(gè)先進(jìn)技術(shù)支撐，包括高純度聚乙二醇原料研制技術(shù)、醫用藥用聚乙二醇活性衍生物研制技術(shù)和聚乙二醇醫藥應用創(chuàng )新技術(shù)等。

       在國內聚乙二醇衍生物醫藥應用領(lǐng)域，鍵凱科技領(lǐng)導地位十分穩固，已支持5個(gè)聚乙二醇修飾藥物在國內上市，共有30余家客戶(hù)的聚乙二醇修飾藥物或聚乙二醇醫療器械在國內申報臨床試驗，占國內全部已申報臨床試驗聚乙二醇修飾藥物研發(fā)企業(yè)的約三分之二。

       截至目前，我國共批準了10款國產(chǎn)自研的聚乙二醇修飾藥物上市銷(xiāo)售，其中7款均為鍵凱科技的客戶(hù)所生產(chǎn)，包括來(lái)自長(cháng)春金賽的聚乙二醇重組生長(cháng) 激素(金賽增)、特寶生物的聚乙二醇干擾素α-2b注射液(派格賓)和拓培非格司亭(珮金)、恒瑞醫藥的硫培非格司亭注射液(艾多)、凱因科技的培集成干擾素α-2注射液（派益生）、豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽注射液(孚來(lái)美)和雙鷺藥業(yè)的聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（立生素）。

       根據藥渡數據，2022年，鍵凱科技這些客戶(hù)的產(chǎn)品有些銷(xiāo)售額和市占率都頗為可觀(guān)。其中，金賽增銷(xiāo)售額5332萬(wàn)元，市占率100%；派格賓銷(xiāo)售額8.52億元，市占率100%；艾多銷(xiāo)售額15.52億元，市占率23.96%，排名第三；派益生銷(xiāo)售額6.19億元，市占率38.76%，排名 第一等。

       目前鍵凱科技國內客戶(hù)的新藥處于臨床III期的有凱因科技的聚乙二醇化重組集成干擾素變異體、特寶生物的Y型PEG化重組人生長(cháng) 激素以及晟斯生物的超長(cháng)效重組八因子FRSW117E；此外，安科生物的聚乙二醇重組人生長(cháng) 激素正在上市申報中。

       中國已上市聚乙二醇修飾藥物

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       在境外，鍵凱科技支持的已上市的醫療器械產(chǎn)品達7款，1款商業(yè)化藥物產(chǎn)品，并支持約30個(gè)境外Biotech在臨床階段或接近臨床階段的新藥品種及10余個(gè)臨床階段的醫療器械類(lèi)品種，涉及聚乙二醇化多肽、細胞因子、核酸藥物、小分子藥物等多個(gè)創(chuàng )新品種。

       優(yōu)時(shí)比（UCB）是鍵凱科技海外大客戶(hù)之一，今年10月，其聚乙二醇化新藥Zilbrysq已獲美國FDA批準上市。Zilbrysq是全球首 個(gè)獲批用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力成年患者的大環(huán)肽類(lèi)C5補體抑制劑，預期將是10億美元級別的大單品，其中聚乙二醇占藥品出廠(chǎng)價(jià)的3%。此外，優(yōu)時(shí)比的一款聚乙二醇化的在研人源單價(jià)Fab抗體片段藥物Dapirolizumab pegol目前正處于III期臨床階段。

       優(yōu)時(shí)比公司在研PEG化藥物Dapirolizumab Pegol研究進(jìn)程

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       不過(guò)今年以來(lái)，鍵凱科技遭遇了較大的業(yè)績(jì)壓力。2023年前三季度，總營(yíng)收2.44億元，同比下降23.89%；凈利潤1億元，下降39.18%；歸母扣非凈利潤9631.08萬(wàn)元，下降38.74%。

       主要原因是由于專(zhuān)利到期，自2023年4月起不再向特寶收取派格賓產(chǎn)品的銷(xiāo)售提成，以及國外LNP收入的減少以及下游藥品研發(fā)企業(yè)由于研發(fā)進(jìn)度及備貨情況導致訂單交付數量較上年同期有所減少所致。

       不過(guò)雖然目前鍵凱科技已進(jìn)入較為艱難的周期性時(shí)刻，但依然不用過(guò)分悲觀(guān)。截止今年三季度結束，鍵凱科技在手訂單1.3億元，其中國內訂單5500萬(wàn)元，國際訂單7500萬(wàn)元，這些訂單預計會(huì )在Q4和明年Q1陸續進(jìn)行交付。

       在研方面，聚乙二醇伊立替康小細胞肺癌適應癥的II期臨床總結報告已經(jīng)完成，腦膠質(zhì)瘤適應癥的患者入組按計劃順利進(jìn)行；填充用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠項目已基本結束，長(cháng)效水光針項目已于10月正式開(kāi)展臨床入組；盤(pán)錦的新產(chǎn)能已經(jīng)開(kāi)始試運行并產(chǎn)出部分原材料及中間體。

       并且，從當前的發(fā)展趨勢看，聚乙二醇的應用領(lǐng)域正在被不斷擴寬，前景可謂一片廣闊。

       市場(chǎng)不斷擴容

       聚乙二醇在工業(yè)中的應用非常廣泛，而且歷史悠久，最早在20世紀中葉就被應用于工業(yè)領(lǐng)域。由于其良好的溶解性、穩定性和低毒性，它被廣泛用作潤滑劑、增稠劑、涂料助劑等。

       近年來(lái)，聚乙二醇行業(yè)不斷創(chuàng )新發(fā)展，涌現出更多的應用領(lǐng)域。例如，在化妝品領(lǐng)域，聚乙二醇被用作乳化劑、保濕劑和增稠劑；在食品工業(yè)中，聚乙二醇被廣泛應用于食品添加劑、防腐劑和甜味劑等。此外，在納米技術(shù)和材料科學(xué)領(lǐng)域，聚乙二醇也得到了廣泛應用，如制備納米粒子、納米材料和納米藥物等。

       在醫藥、醫療器械領(lǐng)域，聚乙二醇的各種用途也被不斷開(kāi)發(fā)。

       在現有醫藥應用上，由于傳統短效藥物需頻繁用藥，相比之下經(jīng)由聚乙二醇修飾的長(cháng)效藥物擁有顯而易見(jiàn)的優(yōu)勢。未來(lái)，現有短效藥物將進(jìn)一步向長(cháng)效藥物過(guò)渡升級，聚乙二醇修飾藥物的市場(chǎng)規模也將隨之進(jìn)一步擴大。

       目前及未來(lái)相當一段時(shí)間內，聚乙二醇行業(yè)研究最多的仍是蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)藥物等的聚乙二醇化修飾，具體包括干擾素、人胰島素、促紅細胞生成素（EPO）、白介素和人生長(cháng) 激素等生物工程藥。

       常見(jiàn)的蛋白/多肽類(lèi)藥物及其主要適應癥

       圖片來(lái)源：國盛證券研報

       小分子藥物方面，許多小分子藥物，如喜樹(shù)堿、紫杉醇等，往往難溶于水且毒副作用大，難以制作成針劑或者注射液用于人體。從理論上來(lái)說(shuō)這些小分子藥物都可以通過(guò)聚乙二醇化進(jìn)行優(yōu)化升級。不過(guò)目前，全球范圍內經(jīng)批準上市的聚乙二醇偶聯(lián)小分子藥物數量較少，鍵凱科技聚乙二醇伊立替康研發(fā)進(jìn)展順利。

       核酸藥物遞送是聚乙二醇在制藥領(lǐng)域的前沿應用領(lǐng)域。以mRNA技術(shù)在疫苗領(lǐng)域的廣泛應用為契機，LNPs遞送技術(shù)逐漸走進(jìn)了人們的視野。LNPs即脂質(zhì)納米顆粒，是常見(jiàn)的核酸藥物遞送系統之一。LNPs系統主要由陽(yáng)離子脂質(zhì)、膽固醇、輔助型脂質(zhì)和PEG脂質(zhì)四種組分構成，其中陽(yáng)離子脂質(zhì)主要起到靜電吸附核酸藥物的作用，而PEG脂質(zhì)則可以提高納米顆粒的整體穩定性，并延長(cháng)藥物納米顆粒在血液中的代謝時(shí)間。除此以外，單一分子量聚乙二醇材料在小分子藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等創(chuàng )新藥物中作為連接子在國際范圍內的應用也在逐漸增加。

       此外，在醫療器械領(lǐng)域，聚乙二醇在包括止血、密封等多個(gè)場(chǎng)景都有廣泛的應用。

       結語(yǔ)

       如果只是單純看市場(chǎng)容量，聚乙二醇CXO實(shí)在太過(guò)于小眾，以至于可能容不下太多參與者。但幸運的是，除了鍵凱科技，目前國內市場(chǎng)上也并未出現只專(zhuān)注于聚乙二醇CXO的企業(yè)。從標的的稀缺性上看，鍵凱科技值得期待。未來(lái)的看點(diǎn)，除了常規的藥物長(cháng)效化應用外，新興的mRNA技術(shù)領(lǐng)域也頗有想象力。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。