助力提升罕見(jiàn)病患者藥物可及

       2023年12月13日，國家醫療保障局、人力資源和社會(huì )保障部公布了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《醫保目錄》），并將于2024年1月1日起正式實(shí)施。作為全球首 個(gè)C5補體抑制劑，舒立瑞®（通用名：依庫珠單抗注射液）在中國已獲批的其中三項適應癥被納入《醫保目錄》，包括用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），以及成人抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。這將有效提高罹患這三種罕見(jiàn)病的患者對這一創(chuàng )新藥物的可及性，從而實(shí)現健康獲益及改善生活質(zhì)量，并在很大程度上降低患者家庭的治療經(jīng)濟負擔。

       北京協(xié)和醫院院長(cháng)張抒揚表示："什么時(shí)候能讓罕見(jiàn)病患者用上創(chuàng )新藥、自由地做自己想做的事，一直是患者的訴求，也是我們醫生的目標。近年來(lái)，伴隨國家醫保目錄年度談判工作和相關(guān)政策的落地，罕見(jiàn)病患者的醫療保障水平已經(jīng)得到了很大的提高，離‘用得起'藥物更近了。但我們也看到在患者‘用得上'藥物的層面還存在著(zhù)‘最后一公里'的障礙，比如未來(lái)這些藥物是否會(huì )有進(jìn)院?jiǎn)?wèn)題和藥占比問(wèn)題，住院用藥是否受DRG/DIP支付限制，門(mén)診用藥保障水平是否足夠等等，從而可能使部分地區的罕見(jiàn)病患者未能充分享受到應有的醫療、醫保待遇。因此，罕見(jiàn)病不是單純的醫學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì )問(wèn)題。未來(lái)，我們需要繼續推動(dòng)罕見(jiàn)病藥品通過(guò)快速進(jìn)入門(mén)診特殊病和門(mén)診慢性病享受醫保待遇，以多方的共同參與來(lái)努力打通醫保用藥的‘最后一公里'，使千家萬(wàn)戶(hù)的罕見(jiàn)病家庭幸福起來(lái)。"

       陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是PIG-A基因在造血干細胞水平發(fā)生體細胞突變導致的一種罕見(jiàn)的后天獲得性溶血性的疾病，患者的五年死亡率高達35%[1]。且該病好發(fā)于青壯年，20-40歲的患者約占77%[2]，PNH患者中23%因PNH 并發(fā)癥而住院[3]，輸血需求近70%[4]，嚴重影響患者和照護者的日常生活和工作。天津醫科大學(xué)總醫院副院長(cháng)、血液病中心主任付蓉教授表示："這個(gè)年齡層的患者往往是家庭支柱，疾病對患者健康造成的影響以及治療負擔為其家庭帶來(lái)極大的壓力。在補體抑制劑到來(lái)前，PNH主要以對癥治療為主，包括輸血、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。然而傳統療法在溶血控制、防止腎功能損傷等方面面臨許多難題，補體抑制劑可及性和可負擔性的提高將助力這些問(wèn)題的解決。"

       非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）罕見(jiàn)且致命，是由于機體補體系統過(guò)度激活攻擊血管內皮細胞，從而引發(fā)補體介導的血栓性微血管?。–M-TMA）。該病起病急驟，且兒童發(fā)病率高于成人，約25%患兒在急性期死亡[5]。近50%aHUS患者可發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），死亡率達25%[6]。臨床上，約半數aHUS患者對血漿置換有反應，但長(cháng)期的血漿置換可能引發(fā)低血壓、導管相關(guān)性感染及并發(fā)癥。綜合治療包括輸注紅細胞、透析和腎臟移植等，但效果因人而異[7]。作為一種補體抑制劑，依庫珠單抗為罕見(jiàn)病患者提供了新的治療選擇。

       全身型重癥肌無(wú)力（gMG）是一種罕見(jiàn)的、慢性的，由神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引起的自身免疫性疾病，最初的癥狀可能包括言語(yǔ)不清、復視、眼瞼下垂和疲勞無(wú)力；隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，可能會(huì )出現更嚴重的癥狀，如吞咽障礙、極端疲勞和呼吸衰竭[8],[9]，其中難治性患者大概為10-15%，是臨床上較為棘手的問(wèn)題。復旦大學(xué)附屬華山醫院神經(jīng)內科趙重波教授表示："難治性患者表現為發(fā)病年齡更年輕、女性居多、臨床癥狀表現更嚴重和生活質(zhì)量更差。據相關(guān)統計，17%的患者在1年內會(huì )發(fā)生呼吸衰竭[10]；平均住院時(shí)長(cháng)為22.19天/年[10]。臨床上這一類(lèi)對傳統治療反應不佳或不耐受的難治性患者如果沒(méi)有得到適當的控制，嚴重影響日常生活，甚至可能發(fā)展至危及生命的危象。這類(lèi)患者在治療上有較多未被滿(mǎn)足的需求，對更加安全有效的創(chuàng )新藥物有迫切期待。"

       中國罕見(jiàn)病聯(lián)盟執行理事長(cháng)、中國醫院協(xié)會(huì )副會(huì )長(cháng)李林康表示："實(shí)現全民健康的路上，罕見(jiàn)病患者一個(gè)也不能少。近幾年，黨和國家高度重視罕見(jiàn)病診療水平的提高，并致力于罕見(jiàn)病用藥保障水平的改善。此次多個(gè)罕見(jiàn)病藥物被納入《醫保目錄》是個(gè)好消息，我們期待通過(guò)社會(huì )、企業(yè)、醫療衛生系統等各方的協(xié)作創(chuàng )新，繼續完善罕見(jiàn)病醫療保障，提高患者的藥物可及性和可負擔性。"

       PNH病友之家發(fā)起人佳佳表示："依庫珠單抗被納入國家醫保目錄的消息對每一個(gè)病友而言都意義重大，這是我們期盼已久的對于患者可及層面空白的進(jìn)一步填補。這些年來(lái)，我們也看到國家和政府在保障罕見(jiàn)病患者用藥上的不斷努力，讓我們離用得上‘創(chuàng )新藥'更近了。不過(guò)，我們也看到在患者真正用藥的層面，其實(shí)還存在著(zhù)‘最后一公里'的問(wèn)題，例如部分地區的罕見(jiàn)病患者依然面臨著(zhù)藥品‘進(jìn)院難'、‘用藥難'、‘報銷(xiāo)難'的困境。我也期盼在這版醫保目錄正式施行后，全國各地的罕見(jiàn)病醫保通道順暢，讓有需求的病友們都能真正用得起藥，用得上藥。"

       阿斯利康全球執行副總裁，國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊表示："‘以患者為中心'，阿斯利康為滿(mǎn)足患者的需求而不懈努力，通過(guò)積極投身并持續探索罕見(jiàn)病這個(gè)充滿(mǎn)挑戰的領(lǐng)域，以期讓患者獲得高質(zhì)量的醫療服務(wù)。我們不僅在全球的創(chuàng )新藥品上做到全面、快速的引進(jìn)，還通過(guò)與包括政府在內的多方合作，切實(shí)地讓患者用得上藥，因為只有這樣才能實(shí)現這些創(chuàng )新藥物真正的價(jià)值。未來(lái)，阿斯利康將繼續支持各方合作伙伴探索多層次保障模式，助力減輕罕見(jiàn)病患者的醫療負擔，提升醫療保障權益。此外，我們還將積極參與建設健全罕見(jiàn)病診療生態(tài)體系，為更多罕見(jiàn)病社群構筑規范化診療及保障的防護網(wǎng)，合力創(chuàng )造一個(gè)不再罕治的未來(lái)。"

       關(guān)于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）：PNH是一種慢性、進(jìn)行性、危及生命的血液系統罕見(jiàn)疾病，其特征是補體介導的溶血（紅細胞破壞）。PNH可發(fā)生在任何年齡階段，好發(fā)于青壯年，PNH溶血最 具破壞性的后果是形成血栓，損傷器官并導致死亡。

       關(guān)于非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）：aHUS是一種持續的補體介導的系統性的血栓性微血管病，多急性起病，且較為危重。不受控制的持續補體過(guò)度激活，導致補體介導的血栓性微血管?。–M-TMA），可能在全身的小血管中形成血栓。aHUS患者可能面臨TMA多次復發(fā)風(fēng)險，造成腎臟和其他重要器官的突然的、危及生命的不可逆損傷。

       關(guān)于全身型重癥肌無(wú)力（gMG）： 全身型重癥肌無(wú)力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，主要表現為肌肉功能喪失、骨骼肌波動(dòng)性無(wú)力及嚴重衰弱[11]。

       乙酰膽堿受體（AChR）抗體是MG最常見(jiàn)的致病性抗體，約80%的患者可檢測到AChR抗體，這意味著(zhù)AChR抗體與神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）的信號受體結合[11],[12],[13],[14],[15]。這種結合激活了補體系統，補體在先天免疫和抗體介導的免疫中起著(zhù)重要作用，補體的激活導致膜攻擊復合物 (MAC) 的形成，從而導致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)肌肉傳遞異常和與 MG 相關(guān)的特征性肌肉無(wú)力[11]。

       gMG在任何年齡段均可發(fā)病，40歲以前女性多于男性，60歲以后男性多于女性[16],[17],[18]。最初的癥狀可能包括言語(yǔ)不清、復視、眼瞼下垂和缺乏平衡；隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，可能會(huì )出現更嚴重的癥狀，如吞咽障礙、窒息、極端疲勞和呼吸衰竭[19],[20]

       關(guān)于依庫珠單抗：依庫珠單抗是全球首 個(gè)C5補體抑制劑，通過(guò)選擇性抑制末端補體C5的激活來(lái)發(fā)揮作用。補體系統是人體免疫系統的重要組成部分，但當補體以不受控制的方式被激活，可能導致機體攻擊自身健康細胞。依庫珠單抗在誘導劑量期后每?jì)芍莒o脈給藥一次。

       依庫珠單抗已在美國、歐盟、日本和中國等市場(chǎng)批準其用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH)，非典型溶血性尿毒癥綜合征 (aHUS)，特定的全身型重癥肌無(wú)力（gMG）成人患者。此外，依庫珠單抗還在美國、歐盟、日本和中國獲批用于治療特定的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (NMOSD)成人患者。

       依庫珠單抗不適用于志賀毒素大腸桿菌引起的溶血性尿毒綜合征(Shiga-toxin E. coli-related haemolytic uraemic syndrome)的治療。

       [1] N Engl J med 1995；333:1253-1258.

       [2] 罕見(jiàn)病診療指南（2019年版）：552

       [3] Cherry A M , Arber D , Moore E .Baseline characteristics and disease burden in patients in the international paroxysmal nocturnal hemoglobinuria registry Haematologica haematol.[J]. 2014.

       [4] Lee JW，et al. Blood (2014) 124 (21): 5151.

       [5] 劉小榮，沈穎，樊劍鋒，等. 中國兒童非典型溶血尿毒綜合征診治規范專(zhuān)家共識[J].

       [6] Afshar-Kharghan V.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016(1):217-225

       [7] 罕見(jiàn)病診療指南（2019年版）: 547-551

       [8] Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. 2020. Available here. Accessed March 2022.

       [9] Ding J, Zhao S, Ren K, et al. Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology. 2020;20(238).

       [10] Clinical and Experimental Neuroimmunology 10 (2019) 61–68.

       [11] Howard JF. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Annals of The New York Academy of Sciences. 2017;1412(1), 113-128.

       [12] Anil R, Kumar A, Alaparthi S, et al. Exploring outcomes and characteristics of myasthenia gravis: Rationale, aims and design of registry - The EXPLORE-MG registry. J Neurol Sci. 2020;414:116830.

       [13] Oh SJ. Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis current status. Journal of Clinical Neurology. 2009;5(2):53-64.

       [14] Tomschik M, Hilger E, Rath J, et al. Subgroup stratification and outcome in recently diagnosed generalized myasthenia gravis. Neurology. 2020;95(10):e1426-e1436.

       [15] Hendricks TM, Bhatti MT, Hodge D, et al. Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. Am J Ophthalmol. 2019;205:99-105.

       [16] Howard JF. Clinical Overview of MG. 2015. Available here. Accessed March 2022.

       [17] Myasthenia Gravis. National Organization for Rare Disorders (NORD). Available here. Accessed March 2022.

       [18] Sanders DB, Raja SM, Guptill JT, et al. The Duke myasthenia gravis clinic registry: I. Description and demographics. Muscle & Nerve. 2020;63(2), 209-216.

       [19] Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. 2020. Available here. Accessed March 2022.

       [20] Ding J, Zhao S, Ren K, et al. Prediction of generalization of ocular myasthenia gravis under immunosuppressive therapy in Northwest China. BMC Neurology. 2020;20(238).