作為當之無(wú)愧的藥王，K藥也早已化身“海王”：目前，K藥與絕大部分腫瘤藥物，都有聯(lián)合治療的探索。
這并不讓人感到意外，畢竟默沙東有專(zhuān)利到期的增長(cháng)焦慮，聯(lián)合療法是緩解焦慮的手段之一。
僅僅在少數癌種應答率較高，是IO療法最大的缺陷。如何惠及更多患者，是IO療法繼續向前的動(dòng)力，也是藥企鞏固自身競爭力的必要手段。
因此，IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)，便是聯(lián)合療法。
但遺憾的是，聯(lián)合療法的探索并不是如藥企預期般順利。截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結果并不如人意。
12月份以來(lái)，默沙東更是遭遇水逆，K藥與PARP抑制劑、TIGIT、侖伐替尼的聯(lián)手，均失敗了。這些敗績(jì)背后，也透露出殘酷的真相：K藥挖掘的最 佳聯(lián)合選手，依然只是化療而已。
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與PARP抑制劑的聯(lián)手失利
12月份，默沙東率先受到的打擊，是K藥與PARP抑制劑Lynparza在肺癌一線(xiàn)療法的探索。
上周四，默沙東表示，因沒(méi)有療效，決定終止該聯(lián)合療法治療轉移性鱗狀NSCLC患者的3期KEYLYNK-008試驗。
作為合成致死領(lǐng)域的明星藥物，PARP抑制劑一直是阿斯利康的王炸組合之一。
實(shí)驗室研究顯示，PARP 抑制劑似乎可增加腫瘤突變負荷、提高 PD-L1 表達，以增強 ICIs 的反應率，由此 PARPi 與抗 PD-1/PD-L1 單抗存在協(xié)同效應。因此，阿斯利康的Lynparza與K藥展開(kāi)了諸多探索。
但在鱗狀NSCLC領(lǐng)域，該組合可謂完敗。此前，在試驗的第二次中期分析中，Lynparza的加入并不能顯著(zhù)延長(cháng)腫瘤進(jìn)展或死亡前的時(shí)間，盡管研究人員注意到了數值上的改善。
這一次，隨著(zhù)試驗進(jìn)入第三次中期分析，數據監測小組發(fā)現該方案未能延長(cháng)患者的生命。也正因此，該實(shí)驗慘遭叫停。
實(shí)際上，這并不是K藥與PARP抑制劑聯(lián)合療法的第一次失敗。去年，PD-1/PARP抑制劑配對在既往接受過(guò)治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中，無(wú)法勝過(guò)抗雄激素治療而折戟。
當然，該組合的探索還在繼續。默沙東的3期KEYLYNK-006試驗仍在進(jìn)行中，以測試在非鱗狀NSCLC中該組合的療效。
在非小細胞肺癌中，PD-1抑制劑在鱗狀組織學(xué)中的作用較弱。但在非鱗狀亞型中，K藥組合展現了極強的戰斗力。也就是說(shuō)，在K藥的傳統勢力范圍內，該組合還有成功的可能。
/ 02 /
PD-1、TIGIT搭檔傳來(lái)噩耗
在PD-1、PARP抑制劑組合遭遇敗績(jì)的同時(shí)，PD-1、TIGIT搭檔也傳來(lái)了不利消息。
TIGIT靶點(diǎn)可謂PD-1聯(lián)合療法中最知名的選手。TIGIT屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細胞（T細胞）和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的免疫檢查點(diǎn)蛋白，TIGIT能夠抑制這些免疫細胞發(fā)揮作用。
通過(guò)阻斷TIGIT/PVR通路，TIGIT抗體既能解除T細胞的抑制，又能解除NK細胞的抑制，可以說(shuō)是一箭雙雕。
然而，從理論到臨床，TIGIT單抗卻并未發(fā)揮出想象的效果。在臨床試驗中，作為單藥TIGIT抗體幾乎無(wú)效；聯(lián)合療法也是失利連連，羅氏等巨頭先后遭遇失利。
默沙東也沒(méi)能避免。在該領(lǐng)域，默沙東采用了“PD-1+TIGIT單抗”復方制劑產(chǎn)品MK-7684A，其中使用的TIGIT單抗是默沙東自主研發(fā)的vibostolimab。
今年3月，默沙東公司透露，就主要終點(diǎn)PFS而言，該復方制劑不如化療，如今默沙東正式揭開(kāi)了該組合的棺材板。
完整的數據集表明，vibostolimab聯(lián)合Keytruda在靶向的后期NSCLC人群中無(wú)效：接受雙藥混合物的患者的PFS為2.7個(gè)月，而多西他賽對照組為3.2個(gè)月；組合組的OS為7.5個(gè)月，對照組的OS為8.8個(gè)月。
也就是說(shuō)，vibostolimab、K藥組合在數值上不如多西他賽有效。接下來(lái)，默沙東對TIGIT的押注，希望僅存于“TIGIT、PD-1、化療”的三聯(lián)療法。按照默沙東的說(shuō)法，該三聯(lián)療法看到了不錯的趨勢。
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“可樂(lè )組合”再遭敗績(jì)
默沙東最新的噩耗，是“可樂(lè )組合”再次失敗暴擊。
一直以來(lái)，默沙東的“可樂(lè )”組合都是PD-1聯(lián)合療法中備受矚目的存在。
“可樂(lè )”由PD-1單抗K藥，和抗血管生成藥物明星產(chǎn)品侖伐替尼組成。理論上，二者是絕配。
我們都知道，腫瘤的肆意生長(cháng)離不開(kāi)血管攻擊營(yíng)養物質(zhì)。作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑侖伐替尼，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(cháng)及癌癥進(jìn)展相關(guān)的RTK，從后方切斷腫瘤的糧草。
與此同時(shí)，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強PD-1相應率，真正起到1+1＞2的效果。
但理想很豐滿(mǎn)，現實(shí)很骨感。“可樂(lè )組合”似乎高開(kāi)低走，雖然已有2個(gè)適應癥上岸，但失敗次數日漸增多。
日前，默沙東表示，該組合在一線(xiàn)治療疾病不匹配的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者失利，OS、PFS雙重終點(diǎn)均未達到。
默克研究實(shí)驗室全球臨床開(kāi)發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士承認該公司對結果感到“失望”，而衛材的腫瘤學(xué)全球臨床開(kāi)發(fā)負責人Corina Dutcus博士指出，這些結果“強調了治療該疾病患者的挑戰”。
Gregory Lubiniecki博士表示，對該療法“仍然充滿(mǎn)信心”，并將繼續探索該組合在其他類(lèi)型的難以治療的癌癥患者中的療效”。
但事實(shí)卻是，在肝癌、非小細胞癌等諸多領(lǐng)域，該組合已經(jīng)接連失利。
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總結
關(guān)于PD-1的爭議從來(lái)沒(méi)有停過(guò)。有人說(shuō)PD-1沒(méi)有未來(lái)，也有人說(shuō)PD-1是免疫治療的基石，依然值得入局。
關(guān)于PD-1的未來(lái)如何，這個(gè)問(wèn)題需要交給時(shí)間來(lái)作答，畢竟時(shí)間最公平公正。
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