3D打印技術(shù)（three-dimensional printing，3DP）是基于計算機構建的數字模型，通過(guò)“分層打印，逐層疊加”的方式生產(chǎn)制造三維實(shí)體。憑借數字化和個(gè)性化的制造方式，近年來(lái)3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應用備受行業(yè)關(guān)注。

       作為一種前沿技術(shù)，3D打印將為醫藥行業(yè)帶來(lái)全新的藥物開(kāi)發(fā)范式和生產(chǎn)模式。那么，3D打印技術(shù)的發(fā)展歷程如何？目前有哪些藥企入局？又面臨著(zhù)什么樣的問(wèn)題和挑戰？

       3D打印技術(shù)的發(fā)展史

       3D打印的理念最早起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術(shù)。不過(guò)直到上世紀80年代末才有了雛形。1986年，美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術(shù)（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術(shù)可應用于制藥領(lǐng)域。同年，全球第一家藥物3D打印公司Therics在美國成立，藥物3D打印行業(yè)由此起步。

       與傳統制造技術(shù)相比，3D打印能夠減少復雜的工藝流程，以較高的生產(chǎn)效率制造出具有特殊外型或復雜內部結構的物體。

       在經(jīng)過(guò)了漫長(cháng)的技術(shù)驗證期后，2015年7月，FDA批準了第一款3D打印藥物Spritam（左乙拉西坦），用于癲癇病的治療，該藥物由美國Aprecia公司開(kāi)發(fā)，使用藥物粉末粘結技術(shù)獲得。它的批準標志著(zhù)3D打印制藥技術(shù)獲得監管部門(mén)認可，激起了又一輪行業(yè)研發(fā)熱潮。

       在技術(shù)分類(lèi)上，按照美國材料與試驗協(xié)會(huì )（ASTM）F42增材制造技術(shù)委員會(huì )的分類(lèi)標準，3D打印技術(shù)可分為7類(lèi)：材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)、光聚合固化技術(shù)、材料噴射成型技術(shù)、直接能量沉積技術(shù)和薄膜層積技術(shù)。其中，材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)這4大類(lèi)3D打印技術(shù)，被應用于制藥領(lǐng)域。

       國內外重點(diǎn)布局企業(yè)

       目前，國內外已有數十家企業(yè)參與3D打印制藥技術(shù)的探索和開(kāi)發(fā)，并形成了各自不同的技術(shù)路線(xiàn)。

       NO.1

       Aprecia

       Aprecia成立于2003年，其目標是把先進(jìn)的3D打印藥物技術(shù)應用到藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，并實(shí)現商業(yè)化生產(chǎn)。2007年，Aprecia根據MIT的粉末粘結3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)出了ZipDose制藥技術(shù)的雛形。ZipDose技術(shù)不僅解決了患者吞咽困難的問(wèn)題，還解決了普通口服固體制劑載藥量低的技術(shù)壁壘，還具有良好的掩味作用，對掩味困難的原料藥同樣有效。而且該技術(shù)平臺具有廣泛的適用性，適用于大分子和小分子藥物。同時(shí)，Aprecia開(kāi)發(fā)出了規?；瘽M(mǎn)足GMP要求的藥物生產(chǎn)系統。

       2015年，Aprecia的抗癲癇藥物Spritam獲FDA批準上市，其應用3D打印技術(shù)，具有內部多孔的結構，可實(shí)現迅速崩解，解決吞咽困難的臨床需求。不過(guò)由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業(yè)競品較多，Spritam上市后業(yè)績(jì)平平。

       除了生產(chǎn)自己的藥品之外，Aprecia還許可其他公司來(lái)使用技術(shù)平臺，擴大業(yè)務(wù)范圍。

       NO.2

       三迭紀

       南京三迭紀醫藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“三迭紀”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目標是建設全新的藥物3D打印技術(shù)平臺。三迭紀首 創(chuàng )的熱熔擠出沉積（MED）技術(shù)，是一條不同于其他公司的藥物3D打印技術(shù)路線(xiàn)。該技術(shù)在藥片生產(chǎn)時(shí)，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，打印成型，適用于具有復雜內部三維結構藥物制劑的生產(chǎn)制造。

       三迭紀基于劑型源于設計的理念，對藥物制劑內部采用獨特的三維結構設計，可精確實(shí)現藥物釋放時(shí)間、部位、速率及釋放方式的程序化控制，為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供了解決方案。

       另外，三迭紀的MED技術(shù)還可實(shí)現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進(jìn)料和打印提供底層技術(shù)支持，可實(shí)現高效、高通量的規?；a(chǎn)?；贛ED技術(shù)平臺，三迭紀開(kāi)發(fā)了涉及結腸靶向、增溶、胃滯留和口服多肽等熱門(mén)領(lǐng)域的藥物遞送技術(shù)，顛覆了傳統固體制劑的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方式以及藥物傳遞方式，年產(chǎn)能達到5000萬(wàn)片。

       目前，三迭紀通過(guò)505(b)(2)途徑，已有兩款藥物獲得FDA的IND批準。產(chǎn)品之一T19于2021年1月獲FDA臨床研究許可，該產(chǎn)品根據時(shí)辰治療學(xué)原理，針對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎癥狀的晝夜節律進(jìn)行設計?；颊咚胺肨19，血液中的藥物濃度在疾病癥狀最嚴重的早晨到達峰值，并維持日間血藥濃度，從而取得最 佳的藥物治療效果。

       另一款產(chǎn)品T20于2022年3月獲得FDA臨床研究許可，其原研產(chǎn)品是全球最暢銷(xiāo)的一款抗凝血藥物，化合物在美國、歐洲、日本等主要市場(chǎng)國家和地區仍在專(zhuān)利保護期，其年銷(xiāo)售峰值預估高達220億美元。不過(guò)原研產(chǎn)品為速釋片，需要一天服用兩次。T20產(chǎn)品被分為多個(gè)腔室，可根據活性成分在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時(shí)間，實(shí)現一次給藥即能達到原來(lái)兩次給藥相似效果的目的，可以一天一次給藥，提高了患者的依從性。

       另外，三迭紀的第三款3D打印藥物T21已于今年7月份完成全球首次人體試驗，其原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月獲FDA臨床研究許可，在今年第一季度啟動(dòng)了首次人體試驗，研究結果證實(shí)T21被精準遞送至目標部位結腸，達到試驗預期。T21是一款中重度潰瘍性結腸炎（UC）治療藥物，設計目標是將藥物直接遞送至結腸病灶部位發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用。

       目前，三迭紀已就3D打印藥物專(zhuān)有設備及3D打印數字化藥物開(kāi)發(fā)方法提交了156項專(zhuān)利申請，成為全球3D打印藥物領(lǐng)域專(zhuān)利布局最完整的機構。

       NO.3

       FabRx

       FabRx由倫敦大學(xué)的研究人員在2014年創(chuàng )建。針對個(gè)性化給藥，FabRx開(kāi)發(fā)了3D打印機M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家醫院進(jìn)行了兒童臨床試驗，為患有罕見(jiàn)的代謝紊亂——楓糖尿?。∕SUD）的兒童制備了個(gè)性化藥物劑型。臨床試驗結果顯示，其產(chǎn)品能更好地控制患者體內亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的血液水平，且味道和顏色患者接受度高。

       FabRx還開(kāi)發(fā)了直接粉末擠出技術(shù)，可快速靈活地制備多種藥物劑型，更好地應用于個(gè)性化制藥場(chǎng)景。

       NO.4

       Merck KGaA（德國默克）

       Merck KGaA（德國默克）于2020年2月宣布，計劃使用粉末床熔融3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)藥物用于臨床試驗，并與全球最大的3D打印設備制造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)規?；幱?D打印設備用于商業(yè)化生產(chǎn)。2022年，Merck KGaA與三迭紀共同在美國醫藥媒體Pharma's Almanac上發(fā)表了一篇文章，文章首次披露了雙方合作契機和合作研究成果，通過(guò)MED技術(shù)和Merck輔料相結合，成功實(shí)現了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一難題提供了技術(shù)解決方案。

       NO.5

       TNO

       荷蘭應用科學(xué)研究組織TNO于1932年成立，其在多材料復合打印和高速打印方向上有著(zhù)深厚的技術(shù)積累。近年來(lái)TNO開(kāi)始進(jìn)軍3D打印食品和藥物領(lǐng)域，在藥物上的研究方向主要集中于個(gè)性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)上。

       NO.6

       阿斯利康

       2019年，阿斯利康宣布和全球工業(yè)噴墨技術(shù)領(lǐng)先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設備公司Added Scientific進(jìn)行合作，探索通過(guò)噴墨3D打印技術(shù)進(jìn)行臨床個(gè)性化用藥的工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

       各項利好政策落地

       3D藥物打印仍面臨挑戰

       與傳統藥物制備工藝相比，3D打印技術(shù)具有極高的可控性和靈活性，非常適合個(gè)性化制劑及創(chuàng )新型制劑的制造，從而更好地解決復雜給藥方案和特定患者人群的給藥問(wèn)題。因此，藥物3D打印技術(shù)越來(lái)越受到重視，政策也一直在助力行業(yè)的發(fā)展。

       2017年，FDA發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥的行業(yè)指南，其中3D打印和連續化生產(chǎn)是重要的戰略方向；還將3D打印藥物定義為制藥的新興技術(shù)，對于3D打印藥物的審評也保持著(zhù)開(kāi)放與歡迎的積極態(tài)度；中國CDE對于3D打印在制藥行業(yè)的應用表示認可與關(guān)注。2019年，CDE專(zhuān)家曾發(fā)文展望3D打印技術(shù)的應用前景及挑戰，并有意愿積極推進(jìn)3D打印在制藥行業(yè)的應用。2021年，CDE發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續制造》意見(jiàn)的通知，藥物3D打印連續化生產(chǎn)技術(shù)與此法規息息相關(guān)。

       不過(guò)，藥物3D打印技術(shù)的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化仍面臨較大挑戰。在技術(shù)開(kāi)發(fā)方面，需對制藥工藝和藥物劑型設計進(jìn)行輔料研究，對藥物三維結構新劑型的釋放機制進(jìn)行體內外研究和驗證。需要弄清3D打印設計中，影響藥物釋放速率和機制的關(guān)鍵因素是什么；如何評估3D打印藥品的性能，是否可以使用傳統的體外測試方法來(lái)評價(jià)3D打印藥品；如何界定每種3D打印技術(shù)的關(guān)鍵工藝參數等。在技術(shù)應用方面，對于藥物3D打印公司，需走通國家的法規路徑，以保障產(chǎn)品未來(lái)實(shí)現商業(yè)化。

       目前，數字化、智能化轉型是生物醫藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的必經(jīng)之路。作為產(chǎn)業(yè)的重要一環(huán)，制藥產(chǎn)業(yè)的智能化發(fā)展不可或缺，3D打印藥物技術(shù)被行業(yè)譽(yù)為新的“奇點(diǎn)”，是制藥技術(shù)的底層革命，它為制藥產(chǎn)業(yè)的智能化發(fā)展提供了一種關(guān)鍵的解題思路?？偟膩?lái)說(shuō)，全球3D打印藥物行業(yè)尚處于萌芽期，3D打印藥物的前景明朗，但其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程依舊道阻且長(cháng)。身處其中的行業(yè)參與者們如何享受到這波技術(shù)浪潮帶來(lái)的時(shí)代紅利，筆者認為如何實(shí)現技術(shù)商業(yè)化是回答這個(gè)問(wèn)題的核心。