細胞療法賽道，正在上演一出冰與火之歌。
少數公司商業(yè)化高歌猛進(jìn)，絕大多數公司卻在經(jīng)歷最糟糕的一年。
日前，Notch Therapeutics，這家位于加拿大的細胞治療生物技術(shù)公司正在關(guān)閉其溫哥華實(shí)驗室。
一個(gè)出現在LinkedIn的帖子稱(chēng)，公司之所以關(guān)閉實(shí)驗室，部分原因是為了“在這些外部充滿(mǎn)挑戰和動(dòng)蕩的時(shí)期保持運營(yíng)效率”。
然而，溫哥華實(shí)驗室雖然只是Notch三個(gè)細胞治療中心中的一個(gè)，但卻是公司總部。這似乎又透露出了不一樣的信息。
在LinkedIn的另一篇帖子中，Notch的首席執行官David Main表示，“縮減組織規模從來(lái)都不是一件愉快的事。”
但在經(jīng)歷不愉快的同時(shí)，這位CEO也主動(dòng)當起了“掮客”，他在LinkedIn上希望依然開(kāi)放職位的組織伸出援手，以便自己解雇的員工擁有新的就業(yè)機會(huì )。
這也側面反映出細胞療法當下面臨的艱難處境。
不只是Notch，已經(jīng)在美股上市的細胞療法公司的處境都不容樂(lè )觀(guān)。除了傳奇生物依然堅挺，FATE、Allogene等曾經(jīng)名聲顯赫的公司，如今股價(jià)均經(jīng)歷了“膝蓋斬”。國內CAR-T療法的先驅?zhuān)还苁巧虡I(yè)化還是股價(jià)，也都難言出色。
國內外這些選手的落寞，似乎也預示著(zhù)，細胞療法的出清正在加速。
/ 01 /
資金的難以為繼
2017年，CAR-T療法進(jìn)入商業(yè)化元年，也徹底點(diǎn)燃了細胞療法賽道的熱度。全球范圍內，大批初創(chuàng )公司，帶著(zhù)夢(mèng)想與資金入局。
畢竟，先驅Kymriah和Yescarta只是細胞療法的序幕，還有諸多痛點(diǎn)沒(méi)能解決。
Notch就是想要后來(lái)居上的選手之一。借著(zhù)多倫多Sunnybrook研究所的技術(shù)，Notch向外界講述了一個(gè)克服傳統CAR-T療法的痛點(diǎn)“可擴展性和一致性”的故事。
這家公司押注的是誘導多能干細胞（iPSC）路線(xiàn)。
大家都知道，大多數細胞療法面臨的痛點(diǎn)，是需要基于患者自體細胞進(jìn)行“按需定制”：這導致，每個(gè)患者自己的細胞必須被提取出來(lái)，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，整個(gè)過(guò)程費時(shí)費財，存在可及性、可負擔性等諸多問(wèn)題。
iPSC恰恰可以解決這一痛點(diǎn)。iPSC可以分化成具有不同功能的細胞，例如，分化為人體衛士T細胞，或NK細胞，甚至是更多品類(lèi)細胞。而且，由于iPSC具有無(wú)限復制能力，具備低成本、批量生產(chǎn)的可能，能夠源源不斷地為我們提供“武器”。
也正因此，Notch很快獲得了產(chǎn)業(yè)選手的認可。2021年，Notch拿到了包括Allogene在內參與的A輪融資，總額達到8500萬(wàn)美元。
然而，后續的資本寒冬，打了Notch一個(gè)措手不及。完成A輪融資至今，Notch再也沒(méi)能獲得資本的青睞。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，Notch今日的關(guān)停、裁員實(shí)屬必然。
當然，受到資金之困的不僅是Notch。成立于2012年，累計融資額達到2.5億美元的細胞療法老將Tessa，也于今年宣布停止公司運營(yíng)，進(jìn)入破產(chǎn)清算程序。
就連已經(jīng)上市的公司，比如FATE、Century，也陷入了資金困境，不得不大幅裁員砍項目來(lái)維持公司的生存。
這些公司的經(jīng)歷，都凸顯了寒冬之中細胞療法的真實(shí)處境。
/ 02 /
講述故事的層層挑戰
資金的難以為繼只是困境的表象，更深層次的原因還在于技術(shù)本身未被證明。
曾是iPSC領(lǐng)域超級明星公司FATE的經(jīng)歷，便是最好 的例證?？恐?zhù)細胞療法的東風(fēng)，FATE市值一度超過(guò)百億美金。
然而，2021年以來(lái)，其先后公布的糟糕臨床數據，持續讓市場(chǎng)失去信心、耐心。這也導致了其股價(jià)的崩塌。巔峰時(shí)期，FATE股價(jià)超過(guò)121美元，如今則只剩下2.64美元，令人唏噓。
同樣處境的還有Allogene。作為同種異體CAR-T的先驅?zhuān)珹llogene曾備受市場(chǎng)期待，然而其臨床數據卻一再告訴市場(chǎng)：同種異體細胞療法，不僅在療效層面沒(méi)有優(yōu)勢，安全性方面更有待提升。
這預示了異體CAR-T要想成為game changer還有很長(cháng)的路要走，這也讓Allogene的股價(jià)經(jīng)歷了腰斬再腰斬。目前，Allogene最新股價(jià)為3.96美元，只有高點(diǎn)的7%。
在研發(fā)之外，安全性問(wèn)題仍是CAR-T療法無(wú)法規避的問(wèn)題。
今年上半年，藍鳥(niǎo)生物子公司2seventy bio宣布，FDA 暫停了其針對急性髓性白血病的試驗性 CAR-T 細胞療法的I期試驗，原因是有患者在臨床中死亡。
與此同時(shí)，產(chǎn)業(yè)化問(wèn)題也給這些入局者們帶來(lái)了重重挑戰。
7月10日，Hemogenyx Pharmaceuticals宣布，因為慢病毒生產(chǎn)過(guò)程中出現的“剪接缺陷”，導致其CAR-T療法按下暫停鍵。
而國內的CAR-T療法先驅?zhuān)瑒t遇到了商業(yè)化困局。難以打開(kāi)的銷(xiāo)售局面、持續巨額的虧損，讓市場(chǎng)難免憂(yōu)慮它們的未來(lái)。
的確，在商業(yè)化端、研發(fā)端乃至產(chǎn)業(yè)化端，細胞療法都有極大的提升空間。但這些肉眼可見(jiàn)的可提升領(lǐng)域，突圍并不容易。換句話(huà)說(shuō)，CAR-T療法的故事沒(méi)那么好講。
這也導致，后續的結果與此前極高的熱度形成鮮明反差，最終，種種困局在所難免。
/ 03 /
企業(yè)的生死分化
細胞療法的發(fā)展經(jīng)歷或許也不會(huì )讓人感到意外。畢竟，生物科技任何領(lǐng)域的發(fā)展，從來(lái)都是螺旋上升的。
雖然我們能夠改造T細胞，獲得精準打擊癌細胞的武器，但也只是增加了一種手段而已。
對于細胞本身、腫瘤微環(huán)境等諸多方面，我們的認知還處于初級階段。這也必然會(huì )導致細胞療法的發(fā)展很難一帆風(fēng)順，除了少部分上岸的選手，大部分企業(yè)可能都會(huì )面臨各種各樣的挑戰。
不過(guò)，一個(gè)好的信號是，已上市藥物的銷(xiāo)售額表現，仍在向著(zhù)超預期的方向前進(jìn)。今年上半年，不管是吉利德還是百時(shí)美施貴寶，或是國內的傳奇生物，它們的商業(yè)化藥物均展現了極為強勁的增長(cháng)趨勢。
這也是細胞療法有別于大部分領(lǐng)域的地方。這些已上市藥物突出的表現，已經(jīng)證明了這一領(lǐng)域商業(yè)模式的可行性，將會(huì )進(jìn)一步敦促越來(lái)越多的后來(lái)者尋找突圍的機會(huì )。
毋庸置疑的是，隨著(zhù)我們對CAR-T療法研究的持續深入，痛點(diǎn)會(huì )被不斷攻克，市場(chǎng)的情緒也會(huì )被繼續點(diǎn)燃。就拿實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，一旦實(shí)體瘤領(lǐng)域有所突破，屆時(shí)全球細胞療法的熱度將會(huì )遠超過(guò)去。
但在此之前，市場(chǎng)的劇烈波動(dòng)會(huì )帶來(lái)行業(yè)的淘汰和整合，而這將深度影響全球細胞療法產(chǎn)業(yè)。
分化必然會(huì )到來(lái)。只有經(jīng)過(guò)歷練活下來(lái)的企業(yè)，才能繼續留在場(chǎng)上。
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