在12月8日《科學(xué)》雜志上，安泰康賽公布了其MYC合成致死藥物項目的重大進(jìn)展。該公司成功開(kāi)發(fā)了一種名為JMBI-001的口服小分子藥物候選物。這款創(chuàng )新藥物針對的是一個(gè)臨床上未曾使用的新靶點(diǎn)，旨在通過(guò)合成致死機制，特異性地消除MYC基因高表達腫瘤。這類(lèi)腫瘤在人類(lèi)癌癥中的占比高達70%，治療難度大，且缺乏有效的靶向療法。JMBI-001不僅能直接殺死癌細胞，還能激發(fā)抗癌免疫反應。該藥物有望成為一種全功能抗癌藥物，為廣大癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。
成都安泰康賽生物科技有限公司MYC合成致死療法。圖片由蘋(píng)果Logo設計師Rob Janoff為安泰康賽設計制作。
1982年，美國加州大學(xué)舊金山分校的諾貝爾獎得主邁克爾?畢曉普及其團隊成功克隆了MYC癌基因，開(kāi)啟了對MYC生物學(xué)和其抑制方法的深入研究。此后，圍繞MYC的研究成為熱點(diǎn)領(lǐng)域，產(chǎn)生了大量重要發(fā)現。然而，藥物化學(xué)家們普遍認為直接抑制MYC是一項極具挑戰的"不可能任務(wù)"。此外，由于MYC在多種生理功能中扮演關(guān)鍵角色，抑制MYC可能帶來(lái)嚴重的毒副作用，這增加了開(kāi)發(fā)MYC靶向治療的難度。目前，臨床上尚無(wú)有效的靶向治療方法直接針對MYC癌蛋白。鑒于MYC驅動(dòng)的癌癥廣泛性，治療這類(lèi)癌癥成為迫切的醫療需求，盡管市場(chǎng)上已有多種癌蛋白靶向療法，但僅約7%的癌癥患者從中受益。
盡管開(kāi)發(fā)針對MYC的臨床可行藥物之路依然充滿(mǎn)挑戰，合成致死療法提出了一個(gè)極具吸引力的機會(huì )。這種療法間接攻擊只在癌細胞中出現的基因改變，精準地識別其與正常細胞的差異，攻擊這一改變給癌細胞帶來(lái)的特有弱點(diǎn)，從而實(shí)現對癌細胞的選擇性消除，卻不傷害正常細胞。安泰康賽的創(chuàng )始人楊頓博士及其導師邁克爾?畢曉普博士在十多年前便開(kāi)啟了MYC合成致死研究?，F今，全球研究人員已發(fā)現一系列與MYC構成合成致死關(guān)系的合作伙伴，但它們并非專(zhuān)門(mén)針對MYC，它們廣泛地影響其他蛋白質(zhì)，因而大幅減弱了治療的特異性。
為加速發(fā)現針對MYC的合成致死藥物，安泰康賽專(zhuān)注于探索新的藥物靶點(diǎn)。該公司指出，為了成功將MYC合成致死藥物轉化為臨床應用，單純依靠體外特異性殺死癌細胞的篩選方法不足以應對挑戰，腫瘤不只是癌細胞的堆積，它有著(zhù)極其復雜的生態(tài)環(huán)境，必須開(kāi)發(fā)能夠更全面模擬人類(lèi)腫瘤復雜性的藥物篩選方法和臨床前模型。為實(shí)現這一目標，安泰康賽建立了包括天然產(chǎn)物庫、通用新型支架藥物片段（GUNS-DF）庫及人工智能生成的小分子藥物電子庫在內的多元化藥物庫，并開(kāi)發(fā)了兩種具有自主知識產(chǎn)權保護的藥物開(kāi)發(fā)方法。這包括DrugGPT，一種人工智能藥物開(kāi)發(fā)平臺，以及一種結合GUNS-DF庫使用的以生物學(xué)機制為導向的多參數表型篩選方法。這些方法讓我們成功開(kāi)發(fā)出了多種不同分子骨架的MYC合成致死先導物。安泰康賽的研發(fā)目標是開(kāi)發(fā)針對MYC的合成致死療法，旨在通過(guò)單一藥物實(shí)現組合治療效果，并探索該藥物與免疫療法的結合潛力，讓治愈癌癥成為可能。
安泰康賽近期取得重要進(jìn)展，發(fā)現了一系列針對尚未在臨床上應用的抗癌靶點(diǎn)MKLP2的先導化合物。MKLP2是一種參與細胞分裂和細胞內膜運輸的分子動(dòng)力蛋白。研究表明，在過(guò)度表達MYC的細胞中，抑制MKLP2能直接殺死癌細胞，并激活免疫系統，消滅未接觸藥物的癌細胞。該公司在超過(guò)100種癌細胞系和20多種小鼠腫瘤模型中完成了針對MYC合成致死候選藥物JMBI-001的測試，覆蓋了包括胃癌、肺癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、皮膚癌、淋巴瘤和白血病在內的多種癌癥類(lèi)型。JMBI-001在所有測試模型中有效抑制了腫瘤的生長(cháng)、癌細胞的擴散和轉移。在與免疫檢查點(diǎn)療法及一線(xiàn)化療的效果對比中，JMBI-001表現出更好的療效。值得關(guān)注的是，JMBI-001不僅殺死癌細胞，還因其獨特的作用機制建立了持久的抗腫瘤免疫反應，在一些個(gè)體中甚至達到了治愈效果。在組合療法方面，將JMBI-001與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結合使用，在對免疫療法有抗性的腫瘤模型中表現出優(yōu)于單一療法的效果，一些癌癥中的治愈率超過(guò)25%，因此這類(lèi)全新的MYC合成致死劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法有著(zhù)巨大的臨床應用前景和希望。此外，臨床前研究也驗證了JMBI-001的藥理學(xué)標記物、療效預測標記物及安全性。安泰康賽已完成符合cGMP標準的原料藥生產(chǎn)，每日一劑的口服劑型的研發(fā)，為進(jìn)入臨床實(shí)驗做好了準備。
安泰康賽目前正致力于應對分子靶向治療中常見(jiàn)的耐藥性問(wèn)題，這是影響藥物長(cháng)期療效的關(guān)鍵挑戰之一。為此，該公司正在開(kāi)展新的研究工作，旨在探索不同分子骨架的MYC合成致死藥物，以克服癌細胞可能通過(guò)靶點(diǎn)突變產(chǎn)生的耐藥性。公司也在開(kāi)發(fā)下一代MYC合成致死候選藥物，計劃同時(shí)針對包括免疫檢查點(diǎn)在內的多個(gè)重要抗癌靶點(diǎn)，以此擴大MYC合成致死療法在臨床上的應用范圍和影響。公司采用先進(jìn)的、自主研發(fā)的人工智能驅動(dòng)的藥物發(fā)現技術(shù)DrugGPT，這一技術(shù)預計將顯著(zhù)提升同時(shí)針對多個(gè)靶點(diǎn)藥物的設計與開(kāi)發(fā)速度。通過(guò)這些研究，安泰康賽旨在為癌癥治療提供更為有效的解決方案，并應對現有治療中的耐藥性難題。
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