2023年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals（新泰醫藥）宣布FDA已接受Resmetirom治療NASH成人患者的新藥申請，并授予優(yōu)先審評資格。FDA預計于2024年3月14日前完成審評。Madrigal Pharmaceuticals已于7月完成向FDA滾動(dòng)提交Resmetirom治療NASH的新藥申請。Resmetirom有望成為首 款獲批上市的NASH治療藥物。
NASH藥物有望成為醫藥投資的下一個(gè)風(fēng)口。一方面，NASH患病人群龐大，預計到2025年全球NASH患者人群達4.1億人，到2030年NASH患者達4.8億人。國內2025年NASH患者預計達4600萬(wàn)人，到2030年達5550萬(wàn)人；另一方面，NASH領(lǐng)域尚無(wú)治療藥物獲批上市，吉利德、輝瑞、諾華等MNC相繼失敗于NASH藥物的研發(fā)。巨大的市場(chǎng)和未滿(mǎn)足的臨床需求，極易誕生下一個(gè)重磅炸 彈藥物，鑒于此，NASH藥物的研發(fā)萬(wàn)眾期待。
放眼2023年，NASH領(lǐng)域先后經(jīng)歷了奧貝膽酸的上市受阻，以及Resmetirom成功NDA。2023年NASH領(lǐng)域還有哪些看點(diǎn)，值得關(guān)注，本文將拋磚引玉。
Resmetirom向FDA遞交上市申請
Resmetirom（MGL-3196）是Madrigal Pharmaceuticals旗下一款甲狀腺激素受體（THR）－β抑制劑，有望成為全球首 款獲批上市的NASH藥物。甲狀腺激素通過(guò)激活肝細胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數。
2022年12月，Madrigal Pharmaceutical宣布Resmetirom治療Ⅲ期臨床MAESTRO-NASH達到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要臨床。52周的肝活檢數據表明，相比安慰劑，每日口服80mg或100mg的resmetirom治療NASH和肝纖維化兩個(gè)主要終點(diǎn)均達到，其中：
1）NASH方面，NAS評分改善≥2且纖維化無(wú)惡化的患者比例為26%（80mg）和30%（100mg），顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組10%；
2）肝纖維化方面，評分改善≥1級且NAS無(wú)惡化的患者比例為24%（80mg）和26%（100mg），顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組14%。同時(shí)實(shí)現多個(gè)次要終點(diǎn)，安全耐受性良好。
從療效的角度，無(wú)論是對NASH抑或肝纖維化的改善，Resmetirom均較安慰劑取得了顯著(zhù)的治療優(yōu)勢。疊加良好的安全性，Resmetirom有望成為全球首 款獲批上市的NASH治療藥物。
奧貝膽酸二次上市失敗
Intercept停止NASH領(lǐng)域投資
奧貝膽酸（OCA）一度被認為是NASH領(lǐng)域首 個(gè)誕生的藥物，然而二次上市重蹈失敗覆轍。奧貝膽酸是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，2016年5月首獲FDA批準治療原發(fā)?性膽汁性膽管炎。實(shí)際上，奧貝膽酸首 個(gè)NDA于2020年6月被FDA拒絕，與安慰劑相比，奧貝膽酸只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個(gè)終點(diǎn)，但高劑量組有51%患者出現皮膚瘙癢、9%患者因此退出試驗。
Intercept沒(méi)有放棄，2022年7月，Intercept公司公布了奧貝膽酸治療NASH關(guān)鍵3期試驗的新中期分析積極結果。這次新的中期分析總共包含了931位病患，ITT人群的中期分析結果顯示，在隨機分配每天服用1次25mg 奧貝膽酸的病患中，有22.4%達到試驗主要終點(diǎn)，亦在第18個(gè)月時(shí)，其纖維化程度至少改善一個(gè)階段且NASH情況沒(méi)有惡化。與此同時(shí)，只有9.6%的安慰劑組病患達成這一指標（p<0.0001）。
盡管25mg組實(shí)現了統計學(xué)差異，但10mg奧貝膽酸組的數據與安慰劑組并沒(méi)有統計學(xué)差異。且25mg組又一次錯過(guò)了NASH情況改善且肝纖維化程度沒(méi)有惡化的終點(diǎn)。此外，奧貝膽酸嚴重瘙癢的副作用依然明顯，25mg組和10mg組以及安慰劑組瘙癢的發(fā)生率分別為55%、33%和24%，瘙癢的發(fā)生與藥物劑量呈現相關(guān)性。鑒于此，在2023年5月19日，專(zhuān)家會(huì )認為25mg奧貝膽酸對肝纖維化2~3級NASH患者的風(fēng)險大于益處。6月22日，Intercept宣布收到FDA的完整回應函，公司決定停止所有NASH領(lǐng)域所有投資。
2023年NASH領(lǐng)域潛力藥物
除了Resmetirom外，2023年多款NASH藥物值得期待，涉及的藥物包括Efruxifermin和ASC40等。
（1）Efruxifermin（EFX）是Akero Therapeutics旗下一款Fc-FGF21融合蛋白。2022年9月13日，Akero Therapeutics宣布Efruxifermin的2b期研究（HARMONY）達到主要終點(diǎn)，
在50mg和28mg組中，分別有41%和39%的患者接受24周Efruxifermin治療后，至少經(jīng)歷了1級肝纖維化的改善，同時(shí)沒(méi)有NASH的惡化，而安慰劑組的僅有20%的受試者經(jīng)歷了肝纖維化的改善，具有顯著(zhù)性差異。試驗同時(shí)達到了次要終點(diǎn)，76%和47%的受試者接受Efruxifermin治療后，實(shí)現了NASH的改善，并且無(wú)纖維化的惡化，安慰劑組僅15%。同時(shí)，41%和29%接受50mg和28mg的受試者達到了兩個(gè)指標的改善（即NASH緩解以及肝纖維化改善≥1級），安慰劑組僅5%。
總的來(lái)看，HARMONY研究結果是目前NASH治療中療效最強勁的，Efruxifermin有望成為NASH領(lǐng)域的BIC藥物。Akero Therapeutics計劃于2023Q4披露Efruxifermin在F4級纖維化中的Ⅱb期肝穿數據。
（2）ASC40是Sagimet Biosciences和歌禮制藥旗下一款每日一次的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，FASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中關(guān)鍵酶，FASN主要負責合成多余脂肪，并激活NASH患者的纖維化和炎癥機制。
在2022AASLD上，Sagimet Bioscience宣布ASC40 （Denifanstat）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者2b期臨床試驗（FASCINATE-2）取得積極期中數據。數據顯示，NASH各項關(guān)鍵標志物有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)減少，包括肝臟脂肪含量、炎癥和纖維化標志物，這進(jìn)一步驗證了早期研究中觀(guān)察到的結果。
ASC40目前正有序開(kāi)展在給藥第52周進(jìn)行的最終評估，全部患者的活檢評估預計于2023年底完成。主要療效終點(diǎn)包括NAFLD活動(dòng)評分（NAS）的組織學(xué)（肝穿活檢）改善且纖維化無(wú)惡化，或脂肪性肝炎緩解且纖維化無(wú)惡化；次要終點(diǎn)檢測炎癥、纖維化和肝損傷等生物標志物。
小 結
目前，FDA、EMA以及NMPA均未批準任何一款針對NASH的藥物上市，NASH治療仍然空白。此外，NASH患者人群龐大，作為一種慢性病，須長(cháng)期甚至終生服藥，市場(chǎng)空間巨大。鑒于Ⅲ期的優(yōu)異數據，Resmetirom的NDA有望誕生首 款NASH藥物。放眼2023年， Akero Therapeutics的Efruxifermin有望于四季度披露在F4級纖維化中的Ⅱb期肝穿數據，歌禮制藥的ASC40將讀出肝穿數據。NASH藥物研發(fā)，雖道阻且長(cháng)，但必定終聞花香。
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