你肯定失眠過(guò)，或為考試的焦慮，或為工作的煩惱，或為生活的瑣碎，那種輾轉反側難以入眠的感覺(jué)足以讓人抓狂。有數據統計，中國人的睡眠時(shí)間越來(lái)越短，失眠的人越來(lái)越多。更值得注意的是，越來(lái)越多的失眠患者，為了尋求安穩的睡眠，正在加速尋求通過(guò)藥物進(jìn)行治療。但市場(chǎng)上現有的各類(lèi)失眠癥藥物都存在不良反應和藥物依賴(lài)等問(wèn)題，已到了急需更新?lián)Q代的時(shí)候。

       然而，面對這樣一個(gè)廣闊的市場(chǎng)，布局者卻不多，研發(fā)進(jìn)展也久未見(jiàn)成效，以至于當一款失眠癥創(chuàng )新藥獲批時(shí)，便能引起廣泛關(guān)注。

       16年來(lái)首突破

       近日，國家藥監局批準了1類(lèi)創(chuàng )新藥地達西尼的上市申請，用于失眠患者的短期治療。

       地達西尼（EVT201）是一種（GABA）A受體的部分正向別構調節劑，選擇性作用于(GABA)A受體α1亞型，既能對受體產(chǎn)生激活作用并迅速抑制神經(jīng)系統，又能避免過(guò)度激活受體而產(chǎn)生深度抑制，引發(fā)神經(jīng)副作用。

       一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，與安慰劑相比，EVT201分組劑量1.5mg和2.5mg分別增加總睡眠時(shí)間（TST）33.1分鐘和45分鐘，分別減少入睡后的覺(jué)醒（WASO）16.7和25.7分鐘，分別減少持續睡眠的潛伏期（LPS）17分鐘和20.7分鐘，并分別減少覺(jué)醒次數1.2次和2.6次，研究結果均顯著(zhù)有效。兩種劑量均改善了睡眠質(zhì)量，早晨自測嗜睡與安慰劑沒(méi)有差異，耐受性良好，沒(méi)有報告嚴重或意外的不良事件。

       并且，與唑 吡坦、扎來(lái) 普隆和三 唑侖等短效失眠癥藥物（平均半衰期1-3小時(shí)）最優(yōu)劑量相比，地達西尼消除半衰期（3-4小時(shí)）更長(cháng)，從而維持睡眠的作用時(shí)間更久；而對比右佐匹 克隆、替馬 西泮等中效失眠癥藥物（平均半衰期6小時(shí)及以上），地達西尼產(chǎn)生殘留效應的可能性更小。

       地達西尼最早由Roche研發(fā)，隨后Evotec獲得全球獨占權并將其開(kāi)發(fā)用于治療失眠癥，于2008年在國外完成I、II期臨床。2010年京新藥業(yè)與Evotec簽署協(xié)議，獲得地達西尼在中國的獨家專(zhuān)利許可和開(kāi)發(fā)權。

       地達西尼的出現，一舉打破了中國失眠癥藥物賽道長(cháng)達16年的沉寂，有望率先搶占失眠創(chuàng )新藥增量市場(chǎng)。

       迭代空間巨大

       隨著(zhù)生活節奏加快和社會(huì )壓力增大，越來(lái)越多的人精神長(cháng)期處于高度緊張狀態(tài)，睡眠問(wèn)題日益嚴重?！?022中國國民健康睡眠白皮書(shū)》顯示，近四分之三的受訪(fǎng)者表示曾有睡眠困擾，入睡困難成頭號問(wèn)題。其中，在備受睡眠困擾的人中，有33.1%為入睡難，25.8%為易醒，23.5%為失眠，21.8%為打鼾，20.5%為多夢(mèng)。

       調查顯示，青少年人群當中，有超六成的青少年用睡眠時(shí)間來(lái)玩手機、打游戲和追劇，僅有27%的青少年壓縮睡眠時(shí)間來(lái)寫(xiě)作業(yè)、學(xué)習；25-60歲之間的人群，隨著(zhù)年齡增加，平均睡眠時(shí)長(cháng)逐漸減少，睡眠時(shí)長(cháng)超過(guò)6小時(shí)的占比也逐步降低，生活壓力為失眠的主要因素；老年人群中，有42%的老年人入睡時(shí)長(cháng)超過(guò)半小時(shí)，失眠率高達21%，影響睡眠的首要因素為健康問(wèn)題。

       根據Frost&Sullivan數據，2017-2021年中國失眠癥患者由2.5億人增加到2.8億人，4年復合增長(cháng)率為2.9%，約占中國總人口的1/5；預計到2030年，患者人數將增加至3.3億。

       基于此，科學(xué)家們研發(fā)了各種類(lèi)型的鎮靜催眠 藥，主要通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統實(shí)現穩定情緒或促進(jìn)和維持生理睡眠，目前已經(jīng)經(jīng)歷了四代更迭。

       第一代藥物主要包括巴 比妥酸合成物和苯巴 比妥，這類(lèi)藥物鎮靜催眠效果不明顯，且服用者易產(chǎn)生依賴(lài)性和抗藥性，已逐漸被淘汰。

       第二代藥物為苯二氮卓類(lèi)（BZDs），主要代表為地 西泮，相比第一代藥物，苯二氮卓類(lèi)治療安全指數高，但長(cháng)期服用仍會(huì )形成藥物依賴(lài)，因此以唑批坦和扎來(lái) 普隆為首的第三代非苯二氮卓類(lèi)（NBZDs）藥物在安全性上有所提高，久服并無(wú)依賴(lài)性，極大的提升患者睡眠質(zhì)量。

       第四代藥物以食欲素受體（Orexin）為代表，目前已有Suvorexant（2014年）、Lemborexant（2019年）和Daridorexant（2022年）問(wèn)世，其他靶點(diǎn)目前仍處于臨床試驗階段中。第四代食欲素靶向藥物具有全新作用機制，藥物安全性更高。

       在國內，目前國內仍處于第二代（BZDs）藥物向第三代（NBZDs）過(guò)渡階段，相較于歐美第四代藥物的用藥格局仍有差距。

       臨床使用量占比較大的失眠癥藥物包括咪達 唑侖、佐匹 克隆、唑 吡坦等，這些品種在國內上市時(shí)間均超過(guò)20年，并有多家仿制藥上市。

       根據藥渡數據，2022年，咪達 唑侖在國內銷(xiāo)售8.93億元，同比增長(cháng)5.96%；唑 吡坦銷(xiāo)售3.66億元，增長(cháng)19.47%；艾司 唑侖銷(xiāo)售3.51億元，增長(cháng)21.74%；佐匹 克隆銷(xiāo)售3.34億元，增長(cháng)20.64%等。相關(guān)精神類(lèi)藥物銷(xiāo)售在新冠疫情結束后得以解禁，失眠癥藥物在過(guò)去的一年都取得不錯的銷(xiāo)售成績(jì)。

       根據頭豹研究院數據顯示，2017-2021年，中國失眠藥物市場(chǎng)由102.8億元增加至122.8億元，年復合增長(cháng)率為4.5%。由于中國已有16年無(wú)失眠創(chuàng )新藥上市帶動(dòng)發(fā)展，市場(chǎng)規模保持較低水平，整個(gè)失眠藥物市場(chǎng)始終處于需求未被完全滿(mǎn)足的狀態(tài)，未來(lái)隨著(zhù)新藥上市將激發(fā)市場(chǎng)潛力，有望帶動(dòng)整體市場(chǎng)規模的爬升。預計到2025年市場(chǎng)規?？蛇_到151.2億元，2030年將達到211.9億元。

       值得關(guān)注的是，雖然失眠藥物市場(chǎng)中仿制藥眾多競爭激烈，但布局創(chuàng )新藥的藥企卻十分稀少，未來(lái)迭代的空間巨大。

       一片藍海

       對失眠癥藥物來(lái)說(shuō)，不良反應是研究人員竭力改善的重大問(wèn)題。

       一方面，焦慮癥、失眠癥致病原因相當復雜，致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個(gè)方面，如果研究人員不能充分理解各類(lèi)致病原因，就很難根據具體病因研發(fā)出針對性藥物；另一方面，目前臨床應用的鎮靜催眠 藥都是直接作用于中樞神經(jīng)，而一旦中樞神經(jīng)習慣了藥物刺激后，容易產(chǎn)生依賴(lài)性，一旦斷藥或減藥，可能發(fā)生戒斷綜合征，因此很難做到完全避免副作用。

       因此，目前關(guān)于失眠癥藥物研發(fā)均是以克服依賴(lài)性為主要方向。

       褪黑素已經(jīng)成為“網(wǎng)紅”級助眠產(chǎn)品，在購物網(wǎng)站上某些品牌的月銷(xiāo)量甚至可達5萬(wàn)以上。

       褪黑素又名美拉酮寧、抑黑素、松果腺素，化學(xué)名稱(chēng)為N-乙?；?5-甲氧基色胺，是由哺乳動(dòng)物和人類(lèi)的松果體產(chǎn)生的一種胺類(lèi)激素。1958年美國耶魯大學(xué)皮膚病專(zhuān)家Aaron Lerner等首次從牛松果體中分離得到該物質(zhì)，并證明了其生物活性。由于它能夠使一種產(chǎn)生黑色素的細胞顏色變淺，因此被命名為褪黑素。

       根據較早之前的關(guān)于褪黑素與睡眠質(zhì)量的研究薈萃分析發(fā)現，與安慰劑相比，褪黑素可使入睡時(shí)間平均縮短7.06分鐘，總睡眠時(shí)間平均增加8.25分鐘，并對睡眠質(zhì)量有一定改善作用。但事實(shí)上，褪黑素改善睡眠的臨床證據依然不足。

       而且有醫生指出，長(cháng)期大量服用褪黑素類(lèi)保健品可能會(huì )對人體的免疫系統和生育系統產(chǎn)生影響。因此，對于處在生育期的成年男性與成年女性而言，不能長(cháng)期大量服用褪黑素。

       雷美替胺首 個(gè)應用于臨床治療失眠的褪黑素受體激動(dòng)劑，用于治療以入睡困難為特征的失眠癥，最早于2005年在美國上市，目前原研藥在中國未上市，但申報雷美替胺仿制藥臨床的企業(yè)達到26家，其中正大天晴的雷美替胺仿制藥上市申請已于2022年遞交，有望沖擊國內首仿。

       但是在主流應用上，美國是把褪黑素作為膳食補充劑使用，而加拿大、英國、法國、意大利、愛(ài)爾蘭等絕大多數國家和地區對褪黑素的使用持謹慎態(tài)度。在我國，褪黑素則僅被批準應用于保健品中。

       食欲素也叫下丘腦泌素，是下丘腦分泌的一類(lèi)激素。早在1998年，兩組研究人員分別獨立發(fā)現了食欲素體系，該體系能顯著(zhù)調節受試對象的進(jìn)食行為，影響食欲。

       該體系包括兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素-1受體和食欲素-2受體，以及兩個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)肽激動(dòng)劑：食欲素-A和食欲素-B。食欲素A和食欲素B是一種神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，均作用于G蛋白偶聯(lián)受體食欲素-1受體和食欲素-2受體。隨后就有研究發(fā)現患有發(fā)作性嗜睡病的犬類(lèi)是由于其表達為食欲素-2受體的基因發(fā)生了突變，進(jìn)而導致食欲素-2受體的功能紊亂。這一研究表明食欲素不但影響機體的攝食行為，還參與了睡眠-覺(jué)醒周期的調節。自此，研究者對失眠癥的病因有了新的認識，即失眠癥還可能是由于不恰當覺(jué)醒造成的。

       由此，食欲素受體拮抗劑便受到較大關(guān)注。

       2014年，首 個(gè)食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）在美國獲批。相關(guān)臨床試驗數據中，蘇沃雷生展現出很好的安全性和耐受性，不良反應發(fā)生較少，試驗中未發(fā)現患者服用蘇沃雷生后有顯著(zhù)的依賴(lài)性。對比苯二氮類(lèi)藥物較高的身體依賴(lài)性、睡眠異常等不良反應，蘇沃雷生具有療效上的優(yōu)勢。目前蘇沃雷生在中國暫未獲批，但已于2023年4月被我國列入第二類(lèi)精神藥品目錄。

       Lemborexant是由日本衛材研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，于2019年12月在美國獲批上市；Daridorexant是瑞士公司Idorsia Pharmaceuticals Ltd研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，2022年先后在美國、意大利、德國上市。

       在中國，除了上述已獲批的地達西尼之外，揚子江藥業(yè)的YZJ-1139以及東陽(yáng)光藥的HEC83518，均為食欲素受體拮抗劑，分別處于臨床III期和臨床I期；此外先聲藥業(yè)已經(jīng)引進(jìn)Daridorexant，于2023年5月在國內申報臨床，Lemborexant也已在2020年7月于中國香港獲批上市。

       結語(yǔ)

       從健康角度出發(fā)，通過(guò)藥物治療失眠癥并非首選，排查引起焦慮的因素并加以克服，才能從根本上解決失眠問(wèn)題。但這就涉及到更加深層次的一系列問(wèn)題，包括社會(huì )問(wèn)題、心理問(wèn)題等等，已超出本文的討論范圍。在本文討論的失眠癥藥物市場(chǎng)中，總體來(lái)看，目前整體市場(chǎng)不僅空間較大，而且布局的藥企非常少。在現有治療藥物已經(jīng)存在較大替代需求的情況下，失眠癥藥物市場(chǎng)領(lǐng)域可以稱(chēng)之為一片藍海。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。