高血壓是心血管疾病中最常見(jiàn)的風(fēng)險因素之一。據世界衛生組織（WHO）估計，全球高血壓患者人數已達十億，并且這個(gè)數字還在繼續上升。

       雖然許多患者使用現有的抗高血壓藥物可以控制血壓，但有10~20%的高血壓患者仍然無(wú)法將血壓控制在正常范圍內，因此高血壓導致的死亡人數仍然排在腫瘤等疾病前面，存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       耐藥性高血壓(Resistant Hypertension，RHTN)是指在應用了≥3種降壓藥（最大劑量或最大耐受劑量）治療后血壓(BP)仍未得到控制的疾病(BP>140/90~130/80mmHg)。RHTN的主要危害是終末器官損害，包括心力衰竭、中風(fēng)、缺血性心臟病和腎衰竭，RHTN是全球心血管病過(guò)早死亡的主要危險因素。

       據德邦證券統計，全球目前共有229個(gè)抗高血壓上市藥物，但還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對耐藥性高血壓開(kāi)發(fā)的新藥上市。

       近日，RHTN新藥消息接連發(fā)布，一邊是Aprocitentan慘遭退貨的疑云，另一邊是Zilebesiran 2期成功的喜悅，上演了“冰火兩重天”的景象。

       Aprocitentan遭強生退貨

       Aprocitentan是一款靶向雙重內皮素受體ETA/ETB的口服拮抗劑，內皮素是目前體內較強的縮血管物質(zhì)，其隨高血壓分期及舒張分級的病變程度加重而逐級顯著(zhù)升高，特別是在頑固性高血壓患者中，此通路經(jīng)常被發(fā)現活化，然而目前并沒(méi)有抑制此通路的降壓療法。Aprocitentan除了具有抑制內皮素通路的潛力外，且與其他藥物產(chǎn)生藥物間相互作用的概率低，因而可能成為治療頑固性高血壓患者的新機制藥物（此前內皮素抑制劑常用于治療PAH）。

       原本Aprocitentan風(fēng)頭正勁，有望成為近年來(lái)首 款頑固性高血壓藥物

       然而，9月6日，Idorsia公司突然宣布從J&J手中“重新取得”共同開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品Aprocitentan的全球權利，將支付對方最多不超過(guò)3.06億瑞士法郎（約合3.44億美元）的對價(jià)，包括未來(lái)轉讓處置Aprocitentan所得的30%、轉讓處置其他產(chǎn)品所得的10%或公司產(chǎn)品銷(xiāo)售額的10-15%分成。

       此項決定之所以令人大跌眼鏡是因為，Aprocitentan在其三期臨床試驗PRECISION中表現穩定，并且已經(jīng)于去年底向FDA遞交上市申請，此番操作，不禁令人懷疑是否產(chǎn)品的表現出現了什么顛覆性的結果。

       2022年5月，Idorsia宣布，Aprocitentan在治療頑固性高血壓患者的3期臨床試驗中獲得積極頂線(xiàn)結果。Aprocitentan與標準抗高血壓療法聯(lián)用，在為期48周的療程中，顯著(zhù)降低患者血壓。

       試驗共分為三個(gè)階段，第一階段按1:1:1隨機雙盲分配到安慰劑組與12.5/25mg的Aprocitentan劑量組，治療4周；第二階段所有受試者均轉入25mg Aprocitentan，治療32周；第三階段重新按1:1隨機雙盲分配到安慰劑組與25mg的Aprocitentan劑量組，治療12周。

       在第一階段4周結束時(shí)，三個(gè)組的收縮壓變化分別為-11.5/-15.2/-15.3mmHg，兩個(gè)劑量組與安慰劑組的收縮壓差異分別為-3.8mmHg（p=0.0042）和-3.7mmHg（p=0.0046）；在32周的第二階段，血壓持續得到控制；在隨后第三階段的40周結束時(shí)，Aprocitentan組與安慰劑組的收縮壓差異為-5.8mmHg（p<0.0001）。

       整體來(lái)看，Aprocitentan對于基線(xiàn)情況很差的頑固性高血壓患者，不僅起效較快，在4周內就展現出顯著(zhù)的降壓效果，而且在整個(gè)48周內都維持有效，安全性也并未出現不能接受的情況，看似完全有希望成為在傳統的三聯(lián)或四聯(lián)藥物基礎上的新型降壓方案。因此，Aprocitentan從去年發(fā)布三期臨床結果以來(lái)都被寄予厚望，而隨著(zhù)強生的“拋棄”，藥物的實(shí)際表現究竟如何確實(shí)很耐人尋味。

       siRNA療法Zilebesiran再獲成功

       Zilebesiran是一種RNA干擾藥物，它由一個(gè)小干擾RNA（siRNA）與N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配體共價(jià)鏈接組成，可特異性減少肝血管緊張素原mRNA水平，從而減少血管緊張素原水平。

       今年7月，Zilebesiran治療高血壓的Ⅰ期研究結果在NEJM雜志上發(fā)表。結果顯示，zilebesiran單劑給藥后，血清血管緊張素原水平和24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓出現劑量依賴(lài)性下降，并且可持續長(cháng)達24周（6個(gè)月）。研究中觀(guān)察到輕度注射部位反應，無(wú)關(guān)于低血壓、高鉀血癥或需要藥物治療的腎功能惡化的報道。

       幾日后，Alnylam宣布與羅氏公司達成戰略協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Zilebesiran。根據協(xié)議，羅氏將支付3.1億美元預付款，以及里程碑金額和銷(xiāo)售分成，總金額最高可達28億美元。

       9月7日，羅氏和Alnylam公布了Zilebesiran治療高血壓的2期臨床試驗KARDIA-1數據。公告指出，治療3個(gè)月時(shí)24小時(shí)平均收縮壓（SBP）呈劑量依賴(lài)性的顯著(zhù)下降，300mg、600mg劑量組相比安慰劑組降低幅度都超過(guò)15mmHg，達到了KARDIA-1 試驗的主要終點(diǎn)。

       在安全性方面，有1位接受Zilebesiran治療的患者發(fā)生心肺驟停而死亡，但經(jīng)調查顯示，以上死亡事件及不良反應發(fā)生均與Zilebesiran的應用無(wú)任何關(guān)聯(lián)。另外在Zilebesiran組和安慰劑組的嚴重不良事件發(fā)生率分別為3.6%、6.7%。

       目前的研究結果顯示，Zilebesiran有可能通過(guò)每季度或每半年給藥一次的方式實(shí)現持續降壓。

       除KARDIA-1外，Zilebesiran還在進(jìn)行另一項規模更大的2期研究，用于與標準治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)。該研究已于今年 6 月結束，預計將于 2024 年初獲得初步結果。

       小 結

       耐藥性高血壓是典型的未滿(mǎn)足臨床需求，至今仍沒(méi)有可靠的藥物治療方案，但已有不少企業(yè)瞄準這一賽道。

       據德邦證券統計，RHTN在研新藥包括4大新機制+2種新Modality。

       四種新機制:

       非甾體鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，較螺內酯副作用大幅降低，適合長(cháng)期使用。

       氨肽酶A抑制劑，作用于大腦。

       雙重內皮素拮抗劑，首次在肺動(dòng)脈高血壓基礎上的突破。

       沒(méi)有糖皮質(zhì)激素活性的醛固酮合成酶抑制劑。

       兩種新Modality:

       siRNA，可半年注射一次，解決依從性不好帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。

       ASO，每周一次給藥。

       除了上文提到的Aprocitentan和Zilebesiran，醛固酮合成酶抑制劑（ASI）Baxdrostat也備受關(guān)注。但在今年美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）年會(huì )暨世界心臟病學(xué)大會(huì )（WCC）上，Cincor公布的2期臨床試驗（HALO）顯示，未達到主要終點(diǎn)，即，與安慰劑相比，Baxdrostat組的平均坐位 SBP 相對于基線(xiàn)無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)變化。但HALO的首席研究仍然對這種新型降壓藥持樂(lè )觀(guān)態(tài)度，Baxdrostat仍將進(jìn)入3期研究，期待Baxdrostat的最終表現。

       IONIS公司開(kāi)發(fā)的靶向AGT的ASO療法IONIS-AGT-LRx是另一種高血壓小核酸療法，作用機制與Alnylam的Zilebesiran同理：通過(guò)降低AGT的表達，從而抑制RAAS通路來(lái)降低血壓。但該藥注射周期為每周一針，在用藥便捷性方面遠不如半年一次的Zilebesiran。

       當然，國內藥企也不會(huì )錯過(guò)這一潛力市場(chǎng)。

       亨利醫藥開(kāi)發(fā)的新一代非甾體類(lèi)選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）——Ocedurenone（KBP-5074）用于中晚期慢性腎臟病合并未控制高血壓的CLARION-CKD 3期臨床試驗正在全球同步展開(kāi)。

       信立泰的1類(lèi)新藥SAL0120片已獲批臨床，用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。

       瑞博生物9月初公布了其靶向肝血管緊張素原（AGT）的GalNAc-siRNA R0797070臨床前研究數據，該候選藥物可高效抑制肝臟AGT表達，持續降低血壓，顯著(zhù)改善左心室肥厚。

       期待新機制的高血壓藥物的誕生，以造福全球更多患者。