近日，BMS與Avidity達成全球許可和研究合作協(xié)議，利用Avidity的平臺技術(shù)，專(zhuān)注多達5個(gè)心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
根據協(xié)議，Avidity將獲得1億美元預付款，其中含6000萬(wàn)美元現金支付，及按每股7.88美元購買(mǎi)約4000萬(wàn)美元的Avidity普通股，此外，還有高達13.5億美元的研發(fā)里程碑，和高達8.25億美元的商業(yè)里程碑付款等等，BMS潛在累計付款23億美元（約合人民幣160億元）。
與“魔法子 彈”ADC一個(gè)字母之差的AOC，眨眼間身價(jià)暴漲。
01
AOC的價(jià)值，
遠不止160億元
一切皆可聯(lián)，越聯(lián)越值錢(qián)。ADC的成功,讓越來(lái)越多的“對象”進(jìn)入到偶聯(lián)“配對”范圍，AOC就是其中之一。
通過(guò)將單抗和寡核苷酸偶聯(lián)，達到有效的靶向治療能力，相比寡核苷酸，具有精準靶向和更好藥代動(dòng)力學(xué)特性，其結構與ADC相似，主要由發(fā)揮組織靶向作用載體（抗體）、連接子（linker）和治療載荷（小核酸）等三部分構成。
全球首 款進(jìn)入臨床的AOC藥物AOC 1001就來(lái)自Avidity，除AOC 1001之外，Avidity還有2款AOC候選藥已進(jìn)入臨床階段，分別為AOC 1044和AOC 1020。
Avidity在開(kāi)發(fā)AOC項目時(shí)，結合3種不同罕見(jiàn)病進(jìn)行研發(fā)，即AOC 1001用于治療1型肌強直性營(yíng)養不良癥(DM1)，AOC 1044用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥(DMD)，AOC 1020用于治療面肩肱肌營(yíng)養不良癥(FSHD)。
目前，全球并無(wú)AOC藥物獲批，據不完全統計，全球進(jìn)入臨床階段（含IND申請）超過(guò)5款，最早“出線(xiàn)”的AOC 1001目前最高也只推進(jìn)至2期臨床，就算臨床進(jìn)展一切順利，離獲批上市也還較遙遠，但BMS不僅愿意花160億元，且還愿意承擔所有未來(lái)臨床開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)化活動(dòng)的資金，這就已讓雙方合作的AOC項目?jì)r(jià)值遠超160億元。
AOC到底有何魅力，讓BMS不惜花重金拿下？可以從其臨床數據窺探一二。
作為首 個(gè)臨床的AOC項目，AOC 1001的研究數據也是最 先出爐。2023年4月，Avidity在第75屆美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )(AAN)年會(huì )上，公布了1/2期MARINA試驗頂線(xiàn)數據，顯示DM1患者各種功能評估有方向性改善，包括6個(gè)月期間的肌強直和肌肉力量，且具有良好安全性和耐受性。美國FDA在5月就放寬了部分臨床限制，允許12名參與者將劑量升至4mg/kg，并允許新參與者以2mg/kg入組。
2023年10月，Avidity在第28屆世界肌肉協(xié)會(huì )(WMS)年度大會(huì )上，公布了AOC 1001新的數據，增強了先前報道的肌強直、肌肉力量和活動(dòng)能力改善的積極數據，且超過(guò)200次輸注，總計46.2患者年的暴露數據，繼續顯示出良好安全性和耐受性，大多數不良事件為輕度至中度。
越來(lái)越好的臨床試驗數據，讓AOC在偶聯(lián)藥圈中，繼ADC之后脫穎而出。
02
重押AOC，
只為應對GLP-1？
心血管領(lǐng)域是BMS支撐業(yè)績(jì)的最重要“陣地”，僅抗凝血藥物Eliquis在2022年的銷(xiāo)售額就達117.89億美元，比BMS的O藥還高出42.91%，占全年總營(yíng)收（461.59億美元）的25.54%。
“陣地”還在，但有所松動(dòng)。據BMS的2023年Q3財報顯示，Eliquis前三個(gè)季度合計銷(xiāo)售額為93.32億美元，同比增長(cháng)2.54%，而2022年同期銷(xiāo)售額為91.01億美元，同比增長(cháng)達12.48%，增長(cháng)有所放緩。
其實(shí)BMS一直非常重視心血管“陣地”的防守，一方面，延長(cháng)重磅藥物專(zhuān)利保護期，2017年，美國專(zhuān)利商標局授予Eliquis一項關(guān)鍵組合物專(zhuān)利，保護期從2023年2月延至2026年11月；另一方面，尋找接力藥物，2020年，BMS斥資131億美元收購MyoKardia，增強心血管研發(fā)管線(xiàn)，獲得了mavacamten。2022年4月，mavacamten獲美國FDA批準上市，是FDA批準的首 款用于HCM治療的心肌肌凝蛋白變構調節劑，盡管BMS對mavacamten寄予厚望，預測其2029年銷(xiāo)售將達40億美元，但Eliquis成績(jì)太好了，專(zhuān)利到期的市場(chǎng)缺口，不是Mavacamten就能彌補的。
“魔法子 彈”ADC近年來(lái)的大火，讓BMS注意到其“胞弟”AOC，2021年，BMS子公司MyoKardia就與Avidity開(kāi)展了合作，研究AOC在心臟組織中的潛在效用。
上個(gè)月，諾和諾德在美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）年度會(huì )議上公布了其有史以來(lái)開(kāi)展的最大規模臨床試驗--司美格魯肽心血管獲益3期臨床SELECT研究最新數據，患有心血管疾病與超重/肥胖癥的17604名受試者入組，主要不良心血管事件風(fēng)險降低20%，值得注意的是，受試者未患糖尿病。
GLP-1的臨床數據再次引爆了全球藥企的追逐，面對未來(lái)Eliquis仿制藥的圍獵，以及GLP-1進(jìn)軍心血管領(lǐng)域的可能，BMS將重注押在了AOC上，從子公司合作升級到親自“操刀”，且以購股方式與Avidity共進(jìn)退。
按合作協(xié)議計算，BMS將購入Avidity普通股超500萬(wàn)股，在眾多持股者中，也算是“土豪級”了，這也為BMS以后在A(yíng)OC上向心血管領(lǐng)域外拓展埋下了伏筆。
03
不止AOC，
BMS還有后手
除了重押AOC鞏固心血管“陣地”，BMS還留有后手，在2023年9月的研發(fā)日活動(dòng)上，BMS透露了未來(lái)管線(xiàn)發(fā)展計劃，在18個(gè)月內將注冊資產(chǎn)數量翻一番，從6個(gè)增至12個(gè)，新注冊資產(chǎn)關(guān)鍵管線(xiàn)更新包括：
細胞療法BMS-986353擴展到免疫疾病臨床試驗，包括嚴重難治性系統性紅斑狼瘡；潛在的first-in-class蛋白質(zhì)降解劑golcadomide正在進(jìn)入一線(xiàn)大B細胞淋巴瘤的3期臨床試驗；潛在的best-in-class BET抑制劑BMS-986158，用于骨髓纖維化，期待概念驗證數據……
另外，從BMS研發(fā)管線(xiàn)布局來(lái)看，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的布局最多，其次是血液學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域，均比心血管領(lǐng)域豐富。
就在研發(fā)日活動(dòng)后不久，BMS就以最高58億美元（含10億美元潛在價(jià)值）收購Mirati，而Mirati的上市產(chǎn)品Krazati是全球第2款獲批的KRAS藥物，2022年12月獲美國FDA加速批準，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，而管線(xiàn)中，除了Krazati的適應癥拓展外，MRTX1719、MRTX1133和MRTX0902，均用于腫瘤領(lǐng)域。
在腫瘤學(xué)布局本來(lái)就最豐富的BMS，又收購Mirati，明顯是加強和多樣化腫瘤學(xué)投資組合，除了繼續鞏固心血管“陣地”，BMS欲將腫瘤領(lǐng)域推至“陣地”最前沿。
04
結語(yǔ)
創(chuàng )新藥賽道上從不缺乏愛(ài)冒險的勇士，在踏上賽道的那一刻起，無(wú)論將來(lái)成功與否，就注定了創(chuàng )新藥“盲盒”打開(kāi)時(shí)的刺激。BMS的押注，無(wú)論是鞏固心血管領(lǐng)域地位，還是壯大腫瘤領(lǐng)域影響，都是大“賭局”，期待更精彩的表現。
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