GLP-1R作為近年來(lái)的明星靶點(diǎn)，受到了各界的廣泛關(guān)注。今年以來(lái)由于司美格魯肽和替爾泊肽在減重適應癥的優(yōu)異表現，已經(jīng)衍生出了“減肥概念股”，一時(shí)間風(fēng)頭無(wú)二。
司美格魯肽和替爾泊肽都是多肽類(lèi)藥物，除了這兩個(gè)頭部產(chǎn)品，全球在研的GLP-1R藥物多屬于肽類(lèi)。目前全球已有多款GLP-1多肽類(lèi)藥物獲批上市，包括短效的艾塞那肽、利拉魯肽、利斯那肽和貝那魯肽等以及長(cháng)效的艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等。其中司美格魯肽、替爾泊肽和仁會(huì )醫藥的貝那魯肽獲批了減肥的適應癥。
由于多肽類(lèi)藥物在胃腸道易被酶解，口服生物利用度較低的特性，除了司美格魯肽口服版（Rybelsus）以外，其他獲批的GLP-1RA均為皮下注射劑。一代的GLP-1R激動(dòng)劑例如艾塞那肽等藥物需要多次注射，患者用藥的依存性較差。對于廣大的用藥人群來(lái)說(shuō)，每月打一針比每天打一針更加吸引人，如果能將注射改成口服那就更好了。目前GLP-1RA領(lǐng)域的競爭日益激烈，降低給藥頻率或者改變給藥途徑對于提高市場(chǎng)占有率具有更大的幫助。
那如何提高GLP-1RA的用藥依從性呢？目前針對GLP-1R靶點(diǎn)藥物的優(yōu)化主要有兩個(gè)方向：一是長(cháng)效化，二是口服化。
GLP-1R激動(dòng)劑的長(cháng)效化
多肽類(lèi)GLP-1RA在體內有兩個(gè)失活途徑：一是在體內被二肽基肽酶4（DPP-4）水解，二是通過(guò)腎臟濾過(guò)被排出。
常見(jiàn)的GLP-1RA長(cháng)效化改造方式包括化學(xué)結構修飾，對DPP-4等酶切位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)修飾而避免被在體內快速代謝，代表藥物有司美格魯肽等。
其次是通過(guò)聚乙二醇化增加藥物的相對分子質(zhì)量，從而減少腎臟濾過(guò)，代表藥物聚乙二醇洛塞那肽等。
再者，可以通過(guò)載藥系統的變化，延長(cháng)藥物在體內的釋放時(shí)間而達到長(cháng)效化的目的，代表藥物艾塞那肽微球等。
目前由于長(cháng)效藥物司美格魯肽的強勁表現，諾和諾德已經(jīng)宣布減產(chǎn)中效藥物利拉魯肽。
鴻運華寧針對GLP-1R激動(dòng)劑的長(cháng)效化給出了一個(gè)很有意思的解題思路，那就是串聯(lián)GLP-1多肽類(lèi)似物和GLP-1R單抗的融合蛋白（Glutazumab），在這一思路下，Glutazumab半衰期顯著(zhù)延長(cháng)，降糖適應癥已能達到每?jì)芍苌踔撩吭陆o藥一次，該藥目前處于III期臨床。
再生元將腫瘤藥物ADC的研發(fā)思路延伸到代謝疾病，將無(wú)拮抗活性的GLP-1R抗體與GLP-1RA偶聯(lián)，可謂萬(wàn)物皆可偶聯(lián)。再生元給這項技術(shù)起了個(gè)新的名詞：antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)。不同于攜帶細胞毒藥物的ADC，ATDC的連接子不需要斷裂。由于鏈接了GLP-1R抗體，在大大增加藥物親和力的同時(shí)也增加了藥物的相對分子質(zhì)量，提高了GLP-1多肽類(lèi)似物的穩定性和半衰期。2023年9月14日公開(kāi)的專(zhuān)利WO2023173132A1中，ATDC在單次給藥后減重效果至少能持續4周。
GLP-1R激動(dòng)劑的口服化
多肽藥物口服化的探索已歷經(jīng)多年。與小分子藥物不同，多肽類(lèi)藥物口服后需要借助載體轉運，歷經(jīng)胃酸、消化酶等多重關(guān)卡才能吸收入血。
Rybelsus得益于SNAC技術(shù)。SNAC全稱(chēng)為N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉，是Eligen平臺篩選出來(lái)的高效促滲透劑，不僅能局部升高pH為藥物創(chuàng )造堿性環(huán)境，避免其被胃蛋白酶降解，還能增強胃黏膜通透性，促進(jìn)跨膜轉運，增加藥物胃內吸收。
但Rybelsus需每日服用一次，對飲食和飲水都有近乎嚴苛的要求。雖然Rybelsus的技術(shù)還不是最優(yōu)的，但對于多肽藥物口服化的研發(fā)或許能催化口服胰島素的問(wèn)世。
GLP-1R激動(dòng)劑的口服化的另一個(gè)思路是小分子制劑。
不過(guò)GLP-1R屬于高度保守的B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體，而且GLP-1與GLP-1R結合激活的機制較為復雜，小分子藥物開(kāi)發(fā)困難重重。但是新藥研發(fā)總是在克服重重困難后才能繼續前進(jìn)。
2018年，禮來(lái)花費5000萬(wàn)美元買(mǎi)斷了LY3502970，該小分子I期臨床研究顯示，試驗組對比安慰劑，患者HbA1c可降低1.5%~1.8%，減重1.6~5kg。目前該藥為全球進(jìn)展最快的小分子GLP-1RA，已開(kāi)展了8項III期臨床試驗。
除了禮來(lái)，輝瑞也手握Danuglipron這一藥物。不過(guò)近日，輝瑞在公布了Danuglipron的 2b 期臨床試驗（NCT04707313）初步數據后對外表示，不計劃推進(jìn)Danuglipron的III期臨床開(kāi)發(fā)。該試驗針對患有肥胖癥但未患 2 型糖尿病的成人，雖然達到了主要終點(diǎn)，表明體重與基線(xiàn)相比發(fā)生了具有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)變化，但停藥率高達50%。
阿斯利康在不久前以首付1.85億美元的巨資引進(jìn)了誠益生物的小分子GLP-1RA。
國內的恒瑞、銳格醫藥、華東醫藥以及信立泰都有在研的小分子GLP-1RA。
結 語(yǔ)
GLP-1R這一靶點(diǎn)的適應癥近年來(lái)不斷拓展，除了糖尿病和減肥適應癥，在NASH、慢性腎病甚至阿爾茲海默癥等領(lǐng)域都出現了GLP-1RA的身影。對于這一片百億美元甚至千億美元的市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，不斷優(yōu)化藥物療效，不斷提高患者用藥依存性，意味著(zhù)掌握市場(chǎng)主動(dòng)性。創(chuàng )新永無(wú)止境，未來(lái)肯定會(huì )有更高效、更便捷的藥物問(wèn)世，讓我們共同期待。
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