自2014年，全球首 款PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib在美獲批用于治療卵巢癌，“合成致死”研究開(kāi)始進(jìn)入大眾視野，近幾年合成致死領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是PARP抑制劑賽道，已跑出多款藥物，成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，也成功帶火了整個(gè)合成致死領(lǐng)域的研究。

       目前，除了PARP外，PRMT5、WEE1、ATR、ATM、USP1等靶點(diǎn)均有企業(yè)布局，尤其是針對能改善或者解決PARP抑制劑在治療中存在的耐藥問(wèn)題的靶點(diǎn)研究備受關(guān)注，其中USP1抑制劑以單藥或者與PARP抑制劑聯(lián)用均有望對抗PARP抑制劑的耐藥性問(wèn)題逐漸展露頭角。

       AI與合成致死靶點(diǎn)的“初次碰撞”

       近日，英矽智能和Exelixis共同宣布，雙方已簽署一項獨家許可協(xié)議，Exelixis獲得英矽智能ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。同時(shí)，英矽智能將在今年第三季度獲得8000萬(wàn)美元預付款，并且有資格獲得后續基于臨床開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和銷(xiāo)售的里程碑付款，以及未來(lái)產(chǎn)品凈銷(xiāo)售額的分級版稅。

       ISM3091是一款靶向BRCA突變腫瘤的合成致死靶點(diǎn)USP1的小分子抑制劑。同時(shí)也是英矽智能在人工智能生成平臺Chemistry42賦能下發(fā)現的第三個(gè)臨床階段項目。

       據悉，ISM3091從提名到進(jìn)入臨床，只花了一年多時(shí)間。2022年4月，英矽智能提名靶向合成致死靶點(diǎn)USP1的臨床前候選化合物ISM3091，用于抗腫瘤治療；時(shí)隔一年，2023年4月，英矽智能在A(yíng)ACR公布了ISM3091部分實(shí)驗數據；同月，ISM3091獲便獲得FDA的IND批件，用于在實(shí)體瘤患者中開(kāi)展I期臨床試驗；2023年7月，ISM3091獲CDE臨床試驗默示許可，用于晚期實(shí)體瘤治療。

       ISM3091的新穎結構由Chemistry42輔助設計和優(yōu)化而來(lái)，正是有了AI平臺的加特，ISM3091的項目進(jìn)展效率提高了許多。英矽智能的Chemistry42平臺啟動(dòng)了端到端人工智能平臺Pharma.AI的構建計劃，多年累積了以生物、化學(xué)、文本數據庫和預訓練模型為基礎，整合42種生成式引擎，以及500余種預測引擎，提供基于結構和配體的藥物設計策略，輔助具有特定性質(zhì)的分子生成。2022年11月，平臺進(jìn)一步納入臨床試驗結果預測引擎inClinico，助力完善臨床試驗方案設計。

       除ISM3091，英矽智能還有兩個(gè)Chemistry42賦能下的項目，最引人注目的是治療特發(fā)性肺纖維化的候選藥物INS018_055，這是全球首 款完全由AI設計的藥物，于2022年2月和5月先后在新西蘭和中國啟動(dòng)INS018_055的I期臨床試驗，這也是首 個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的由AI輔助發(fā)現和設計的候選藥物，并在2023年1月獲得FDA授予的孤兒藥資格認定。

       當下，AI制藥概念逐漸興起，傳統新藥的研發(fā)通常戰線(xiàn)很長(cháng)并且耗資巨大，并且投入市場(chǎng)后的失敗率居高不下，AI的加入不僅加快了藥物研發(fā)的速度，也降低了其成本，為未來(lái)的藥物研發(fā)帶來(lái)了新的可能性。

       AI能大大縮短研發(fā)周期，ISM3091為英矽智能提供了很好的示范，這是英矽智能首 款出海的AI藥物，也是合成致死領(lǐng)域的第一個(gè)由AI設計的藥物。AI與合成致死靶點(diǎn)的“初次碰撞”除了擦出了“license out”火花，應該還有許多值得期待的亮點(diǎn)。

       ISM3091：潛在best-in-class

       USP1異常表達與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，是一個(gè)重要的腫瘤靶點(diǎn)，廣泛適用于BRCA突變的腫瘤。USP1作為另一個(gè)合成致死靶點(diǎn)，介導了與PARP不同但互補的DNA修復途徑，在DNA損傷修復通路中發(fā)揮重要作用。

       有研究表明，USP1在復制叉處表現出DNA介導的激活，保護復制叉，并促進(jìn)BRCA1缺陷細胞的存活。USP1的抑制可能是治療出現復制叉穩定性的PARP抑制劑耐藥BRCA1缺陷型腫瘤的有效治療方法。

       因此，USP1抑制劑既可以單藥用于對PARP抑制劑無(wú)應答或耐藥的患者，還可以聯(lián)合PARP抑制劑來(lái)增強療效以及避免產(chǎn)生耐藥性，是PARP抑制劑的“完 美搭檔”，具有治療對PARP抑制劑耐藥的癌癥患者的潛力，這也給USP1靶點(diǎn)的研發(fā)打開(kāi)了巨大的想象空間。

       目前，全球針對USP1靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出多款在研藥物，只是在研USP1抑制劑大多處于臨床Ⅰ期及臨床前階段，除ISM3091，還有羅氏與KSO Therapeutics的KSQ-4279也進(jìn)入了臨床Ⅰ期，此外，先聲藥業(yè)的SP-002、諾和諾德/Debiopharm的FT-3171、新契生物的DX-003等在臨床前階段。

       其中KSO Therapeutics的KSQ-4279是一種 first-in-class選擇性USP1小分子抑制劑，USP1是 KSQ通過(guò)其技術(shù)平臺CRISPRomics確定的腫瘤靶點(diǎn)，KSQ 篩選了700多個(gè)癌細胞系，鑒定去USP1是在卵巢癌和三陰性乳腺癌中表現出選擇性抗腫瘤活性的首要靶點(diǎn)之一。

       后來(lái)， KSQ與羅氏就 KSQ-4279的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化簽訂了全球許可和合作協(xié)議，KSQ 授予羅氏KSQ-4279的全球許可，羅氏將在2024年全面負責KSQ-4279的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，當下已進(jìn)入臨床Ⅰ期。臨床前研究數據顯示KSQ-4279對PARP抑制劑奧拉帕利/AZD5305單藥治療無(wú)反應的模型中，KSQ-4279和PARP抑制劑聯(lián)合用藥產(chǎn)生了強烈的抗腫瘤療效。

       羅氏掏錢(qián)引進(jìn)KSQ-4279 ，證明了USP1靶點(diǎn)還是有吸引力的。英矽智能是當前國內在USP1靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展最快的企業(yè)。

       英矽智能已經(jīng)向FDA和NMPA同步提交了ISM3091的Ⅰ期臨床試驗申請，將在美國和中國同期開(kāi)展全球多中心、開(kāi)放標簽Ⅰ期臨床試驗，在晚期實(shí)體瘤患者群體中評估ISM3091的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及初步療效，并進(jìn)行劑量遞增與優(yōu)化試驗，為后續Ⅱ期臨床試驗確定單藥治療的推薦劑量。

       得益于出色的臨床前數據，ISM3091成功license out。臨床前數據表明該化合物具有強大抗腫瘤活性、良好耐受性和理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征，且有別于同類(lèi)USP1抑制劑，是一款靶向USP1的潛在同類(lèi)最 佳小分子抑制劑。

       誰(shuí)是PARP后的合成致死明日之星？

       合成致死領(lǐng)域是近年來(lái)受到高度關(guān)注的腫瘤新藥開(kāi)發(fā)方向，當前最成功的合成致死靶點(diǎn)非PARP莫屬。PARP抑制劑作為靶向DNA損傷修復 (DDR) 通路的藥物，已被證明可以為具有BRCA1/2突變或者同源修復缺陷(HRD) 的腫瘤患者帶來(lái)明確的臨床益處。

       PARP與BRCA的完 美結合，促成了PARP抑制劑的成功商業(yè)化上市，自2014年奧拉帕利問(wèn)世以來(lái)，全球已上市6款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、魯卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

       隨著(zhù)多款PARP抑制劑上市，部分癌種 (如晚期卵巢癌和前列腺癌) 進(jìn)入全面應用PARP抑制劑的時(shí)代。然而隨著(zhù)臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，數據顯示，魯卡帕利、奧拉帕利、尼拉帕利會(huì )使卵巢癌患者的死亡風(fēng)險增加，因此，2022年，FDA連續撤回了這三款PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應癥。

       除了增加死亡風(fēng)險，PARP抑制劑也難逃“耐藥性”的厄運，實(shí)際用藥中，并不是所有患者都能響應PARP抑制劑，而且最初響應PARP抑制劑的患者也逐漸出現耐藥。為了克服耐藥性，一方面進(jìn)一步對PARP抑制劑進(jìn)行修飾開(kāi)發(fā)以發(fā)現下一代PARP抑制劑，另一方面采取聯(lián)合用藥。

       例如今年3月，強生旗下楊森（Janssen）則宣布向FDA遞交了將PARP抑制劑尼拉帕利和醋酸阿比特龍（abiraterone acetate）以雙效片劑（DAT）形式的新藥申請（NDA），聯(lián)合強的松（prednisone）共同用于治療BRCA陽(yáng)性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，或者雙靶點(diǎn)抑制劑，如進(jìn)入臨床II期的Stenoparib，同時(shí)抑制PARP1/2和TNKS1/2，還有很多臨床前在研的靶向PARP和其它靶點(diǎn)如HDAC、TOPO、BRD4、PI3K、HSP90、AChE和PD-L1等的抑制劑。

       雖然FDA的回撤令讓以PARP為代表的合成致死賽道前景蒙上陰影，但是除了PARP內部迭代，其他的靶點(diǎn)如PRMT5、WEE1、ATR、ATM等的研發(fā)也有望重塑合成致死領(lǐng)域的輝煌。

       PRMT5：目前大約有三十個(gè)PRMT5抑制劑在研，其中約一半進(jìn)入臨床階段。進(jìn)展最快的是Epizyme和葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的GSK3326595，是目前唯一一個(gè)進(jìn)入II期臨床的PRMT5抑制劑；此外，安進(jìn)（Amgen）的AMG 193、Mirati Therapeutics的MRTX1719、SK Life Science的SKL27969、Tango Therapeutics的TNG908已完成I期臨床試驗。

       WEE1：由于TP53突變在多種癌癥中普遍存在，Wee1抑制劑擁有較大的市場(chǎng)前景，目前在研的Wee1藥物有十余種。如進(jìn)展最快的Adavosertib的AZD1775和zentalis Pharmaceuticals的ZN-c3進(jìn)入臨床試驗II期；英派藥業(yè)的IMP7068等進(jìn)入臨床I期，此外，國內首藥控股、迪諾藥業(yè)等也有布局該靶點(diǎn)，在臨床前研究階段。

       ATR：目前全球已出現多款在研ATR抑制劑，這些藥物被開(kāi)發(fā)作為單藥療法或聯(lián)合其他藥物用于治療多種腫瘤，其中默克的Berzosertib、Repare Therapeutics的RP-3500、阿斯利康的AZD6738、拜耳的elimusertib已經(jīng)進(jìn)入臨床II期，另外，我國藥企如英派藥業(yè)、智康弘義也積極布局ATR抑制劑的研發(fā)。

       ATM：當前進(jìn)入臨床階段的ATM抑制劑主要有4個(gè)，分別為阿斯利康公司的AZD-1390、MerckKGaA的M-4076以及XRadTherapeutics的XRD-0394以及威尚生物的WSD0628，整體處于臨床I期階段，適應癥主要為實(shí)體瘤，覆蓋膠質(zhì)母細胞瘤、轉移性腦癌、頭頸部鱗狀細胞癌。

       總之，當前合成致死領(lǐng)域成功商業(yè)化的只有PARP抑制劑，競爭也異常激烈。在內卷的PARP賽道外另辟蹊徑，差異化布局探索更多可能，也是藥企在合成致死領(lǐng)域的破局之道。

       當下全球合成致死靶點(diǎn)的研發(fā)熱潮還在持續，誰(shuí)能成為下一個(gè)“PARP”，拭目以待。