近日，國家藥品監督管理局附條件批準鞍石生物的1類(lèi)創(chuàng )新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（商品名：萬(wàn)比銳）上市，用于治療具有間質(zhì)-上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。
據悉，伯瑞替尼是第三款國產(chǎn)MET抑制劑，此前NMPA已批準和黃醫藥的賽沃替尼和海和藥物的谷美替尼兩款MET抑制劑。
根據國際癌癥研究中心（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負擔的最新統計數據顯示，2020年全球癌癥死亡病例996萬(wàn)例，其中肺癌死亡180萬(wàn)例，遠超其他癌癥類(lèi)型，占全球癌癥死亡比例的首位。在我國，肺癌的發(fā)病率及死亡率也居高不下。2022年國家癌癥中心數據顯示，每年我國新發(fā)肺癌患者超82萬(wàn)例，死亡人數超65萬(wàn)例，新發(fā)及死亡人數均居我國惡性腫瘤之首。
龐大的臨床需求使肺癌成為各藥企開(kāi)發(fā)腫瘤藥物的必爭之癥。
據藥智頭條統計僅2023年，就有6款國產(chǎn)肺癌1類(lèi)新藥獲批上市，包括5款小分子靶向藥和一款PD-L1免疫療法。
肺癌靶向藥物百花齊放
肺癌基因組測序取得的突破，發(fā)現了各類(lèi)致癌突變，如EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF等。這促使癌癥學(xué)家們研發(fā)出了一代又一代靶向藥物，讓肺癌患者的治療選擇更多，生存期更長(cháng)，生活質(zhì)量更高。
近年來(lái)，經(jīng)過(guò)國內各大藥企和biotech公司的不斷努力，各類(lèi)型突變的肺癌都迎來(lái)了國產(chǎn)新藥，為患者帶來(lái)更多治療選擇，也給公司帶來(lái)了不菲的收益。
表1. 近幾年獲批上市的國產(chǎn)或國內藥企引進(jìn)的肺癌小分子新藥
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注. 數據為作者手動(dòng)整理，如有疏漏，歡迎指正。
數據來(lái)源：藥智數據
EGFR
EGFR是非小細胞肺癌最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，目前有多種靶向藥物可以用于該靶點(diǎn)，包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?；二代的阿法替尼、達克替尼等；三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、舒沃替尼。
其中阿斯利康的Tagrisso（奧希替尼）在全球暢銷(xiāo)，也是阿斯利康的支柱品種。2022年奧希替尼銷(xiāo)售收入54.4億美元，其中中國區13.36億美元。
在國產(chǎn)方面，目前已獲批上市的第三代EGFR-TKI有豪森藥業(yè)的阿美替尼，艾力斯的伏美替尼，貝達藥業(yè)的甲磺酸貝福替尼和迪哲醫藥的舒沃替尼。
從銷(xiāo)售情況來(lái)看，雖然阿斯利康的奧希替尼占據最大份額，但國產(chǎn)EGFR-TKI在納入醫保目錄后放量明顯。以伏美替尼為例，2023年上半年伏美替尼營(yíng)收超過(guò)7億元，按照此增長(cháng)勢頭，伏美替尼年銷(xiāo)售額將很快超過(guò)20億元。
ALK
ALK 是一種原癌基因，它編碼主要在神經(jīng)系統中表達的間變性淋巴瘤激酶。ALK 融合/重排是僅次于 EGFR 的第二大常見(jiàn)的驅動(dòng)基因突變，發(fā)生率約 3%-7%。
2011年，第一代ALK 靶向藥物克唑替尼獲批上市，此后又有第二代 ALK TKI阿來(lái)替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，第三代ALK TKI勞拉替尼、伊魯阿克獲批上市。
其中恩沙替尼和伊魯阿克為國產(chǎn)創(chuàng )新藥，分別來(lái)自貝達藥業(yè)和齊魯制藥。
恩沙替尼（Ensartinib）是貝達藥業(yè)自主研發(fā)的第二代 ALK 抑制劑。2020 年 11 月，恩沙替尼于國內獲批上市，成為中國自主研發(fā)的用于 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的新藥。
伊魯阿克（Iruplinalkib，WX-0593）是齊魯制藥研發(fā)的第三代 ALK 抑制劑，可抑制不同融合類(lèi)型的野生型及既往 ALK 抑制劑耐藥突變的 ALK 激酶活性；還能有效抑制不同融合類(lèi)型 ROS1 激酶的活性。2023 年6月，伊魯阿克在國內獲批上市，用于既往接受過(guò)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽(yáng)性的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者的治療。
除了EGFR、ALK突變，針對MET、RET突變也有多款國產(chǎn)新藥獲批上市，詳情見(jiàn)表1。
免疫療法在肺癌領(lǐng)域不斷突破
在肺癌領(lǐng)域，除了靶向藥物外，免疫藥物也得到了許多批準。
對于驅動(dòng)基因陰性的肺癌患者以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫治療，聯(lián)合或不聯(lián)合化療是一線(xiàn)治療首選方案。
表2. 國內獲批的PD-1/PD-L1及適應癥
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注. 數據為作者手動(dòng)整理，如有疏漏，歡迎指正。
數據來(lái)源：藥智數據
從表2可以看出，不管是國產(chǎn)還是進(jìn)口PD-1/PD-L1，肺癌都是各藥企布局的重點(diǎn)適應癥。
國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體中，替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗、派安普利單抗、舒格利單抗、阿得貝利單抗都有肺癌適應癥獲批，而進(jìn)口的四款PD-1/PD-L1抗體帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗全部都覆蓋了肺癌適應癥。
上文所述靶向治療藥物大多數針對的都是非小細胞肺癌，而免疫療法的出現為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）領(lǐng)域的治療帶來(lái)新希望。
復宏漢霖的斯魯利單抗全球首 個(gè)獲批一線(xiàn)治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗。
今年3月，恒瑞醫藥自主研發(fā)的PD-L1抑制劑聯(lián)合用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線(xiàn)治療獲批上市，這也是我國首 個(gè)獲批小細胞肺癌適應癥的自主研發(fā)PD-L1抑制劑。
小 結
肺癌是中國 第一大癌種，發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤首位。雖然目前市場(chǎng)上已有多款靶向療法和免疫療法獲批上市，但不管是靶向藥還是免疫療法都存在耐藥性、毒性，以及這些藥物都只對某些患者有效，因此肺癌領(lǐng)域依然存在很大的臨床未滿(mǎn)足需求，開(kāi)發(fā)新一代肺癌新藥依然大有可為。
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