EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）最常見(jiàn)的突變基因，50%的亞洲NSCLC患者突變陽(yáng)性，其中19外顯子突變和L858R點(diǎn)突變占EGFR突變的80%—90%，針對19和L858R突變，EGFR TKI如厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等療效十分顯著(zhù)，近年來(lái)國產(chǎn)的EGFR TKI如阿美替尼、伏美替尼等亦展現出良好的治療效果。
然而，EGFR ex20ins NSCLC一直以來(lái)都是臨床上較為棘手的突變類(lèi)型。既往研究顯示，傳統1-3代TKI對EGFRexon20ins的療效有限，患者生存獲益遠小于其他EGFR突變類(lèi)型。針對EGFR外顯子20突變，EGFR TKI有效率不足10%，mPFS僅2.5m。一項納入62例EGFR exon20ins突變型NSCLC患者的真實(shí)世界研究顯示，給予患者奧希替尼80mg或160mg口服治療，ORR僅6.5%，mPFS為2.7m。
鑒于我國是非小細胞肺癌大國，每年新發(fā)非小細胞肺癌患者近80萬(wàn)人，EGFR ex20ins NSCLC盡管突變率較低，但每年新發(fā)患者人數亦達3萬(wàn)～4萬(wàn)人。根據弗若斯特沙利文，2021年我國EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約3.2萬(wàn)人，到2025年EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約3.6萬(wàn)人，到2030年中國EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約4.1萬(wàn)人。大量的患者存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求，這一市場(chǎng)亟待破局。
近日（8月23日），迪哲醫藥宣布舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）獲國家藥監局批準上市，適用于既往經(jīng)含鉑化療治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認存在表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃替尼的上市標志著(zhù)首 款國產(chǎn)EGFR Exon20靶向藥物獲批上市，憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢，未來(lái)有望成為BIC藥物。
三款治療EGFR EX20ins NSCLC
藥物獲批上市
鑒于包括厄洛替尼和奧希替尼等EGFR TKI針對EGFR Ex20ins NSCLC療效不佳，一批企業(yè)相繼開(kāi)展了針對EGFR Ex20ins NSCLC藥物的研發(fā)。目前，全球已有三款針對EGFR Exon20ins NSCLC藥物獲批上市，分別是武田的莫博替尼（TAK-788）、強生的Rybrevant（Amivantamab）以及迪哲醫藥的舒沃替尼。從療效上看，迪哲醫藥的舒沃替尼效果遠優(yōu)于莫博替尼和埃萬(wàn)妥單抗，是當之無(wú)愧的BIC藥物。
莫博替尼
武田生產(chǎn)的一款靶向EGFR第20外顯子插入突變的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，莫博替尼于2021年9月獲FDA加速批準上市，后于2023年1月獲NMPA批準上市，徹底打破該靶點(diǎn)國內患者二十年來(lái)無(wú)特異性靶向藥可醫的困境。
莫博替尼的上市基于EXKIVITY 1/2 期試驗的積極結果，114名經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)治療的EGFR Exon20+非小細胞肺癌患者接受mobocertinib的治療。獨立評審委員會(huì )評估的整體緩解率為28%，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，中位總生存期 (OS) 為 24 個(gè)月。
埃萬(wàn)妥單抗（Rybrevant）
強生研發(fā)的一款全人源EGFR-MET（間質(zhì)表皮轉化因子）雙特異性抗體，能夠與EGFR和MET的細胞外結構域相結合，具有多重抗癌機制。埃萬(wàn)妥單抗可阻斷配體誘導的激活以及誘導受體降解而抑制EGFR和MET兩個(gè)信號通路，對奧希替尼耐藥的NSCLC仍具有良好的療效。
2021年5月21日，美國FDA批準埃萬(wàn)妥單抗amivantamab(Rybrevant）上市，用于治療鉑類(lèi)化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。埃萬(wàn)妥單抗的獲批基于CHRYSALIS的結果。研究對81例攜帶EGFR外顯子20插入突變的晚期非小細胞成人患者進(jìn)行分析，主要觀(guān)察指標報告顯示，總緩解率（ORR）為40%，mPFS為6.9m，mOS為22.8m。
舒沃替尼
迪哲醫藥研發(fā)的一款針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），2023年1月，舒沃替尼的新藥上市申請獲得受理，適應癥為既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療、EGFR Exon20ins NSCLC的成人患者。2023年8月，舒沃替尼獲NMPA批準上市。
在2023ASCO上，迪哲醫藥展示了舒沃替尼治療EGFR exon20ins NSCLC首 個(gè)關(guān)鍵研究（WU-KONG6）的口頭報告摘要。該項研究結果顯示，舒沃替尼在既往化療失敗的97例EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者中經(jīng)獨立影像評估委員會(huì )（IRC）確認的客觀(guān)緩解率（cORR）達60.8%，在多種EGFR exon20ins突變亞型中均觀(guān)察到抗腫瘤活性，對基線(xiàn)伴有經(jīng)治且穩定的腦轉移患者也顯示療效。
除了二線(xiàn)治療EGFR exon20ins NSCLC外，舒沃替尼還重點(diǎn)布局了一線(xiàn)EGFR exon20ins NSCLC。2023ASCO披露了舒沃替尼一線(xiàn)單藥治療EGFR exon20ins突變患者，在RP2D劑量（300mg QD）下最 佳客觀(guān)緩解率（BoR）高達77.8%，呈現靶向治療高緩解率的特性。2023年6月12日，舒沃替尼一線(xiàn)治療EGFR exon20ins NSCLC的全球多中心、隨機對照、3期臨床試驗（WU-KONG28）獲歐盟批準開(kāi)展。
國內EGFR EX20ins NSCLC在研格局
目前，莫博替尼和舒沃替尼在國內獲批用于EGFR EX20ins NSCLC的治療，埃萬(wàn)妥單抗處于臨床Ⅲ期。一批國產(chǎn)創(chuàng )新藥企業(yè)亦在這一賽道你追我趕，艾力斯、浦合醫藥、鞍石生物、貝達藥業(yè)等臨床進(jìn)展居前。
YK-029A
YK029A是蘇州浦合醫藥開(kāi)發(fā)的第3代EGFR-TKI藥。在2022CSCO上，浦合醫藥披露了YK029A治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的Ib期臨床研究。研究納入19例EGFR exon20ins 突變型晚期NSCLC初治患者，ORR為68.4%、DCR為94.7%，6個(gè)月的DOR率為64.6%。
伏美替尼
一種不可逆、選擇性的第三代EGFR抑制劑，對EGFR T790M+敏感突變具有顯著(zhù)的抑制活性。伏美替尼針對 EGFR Ex20Ins 突變 NSCLC亦展現出良好的治療效果。在2023 ASCO上，艾力斯披露了伏美替尼二線(xiàn)治療EGFR EXON 20ins NSCLC的Ⅰ期研究，與對照組奧希替尼相比，mPFS為10.2m vs 3.8m，mOS為18.9m vs 11.7m，且伏美替尼安全性良好，未發(fā)生3級及以上不良事件。
安達替尼
鞍石生物自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制劑，具有高選擇性，可以透過(guò)血腦屏障，目前處于臨床Ⅱ期。安達替尼的Ⅰ期臨床數據于2023AACR披露。研究納入29例EGFR EX20 NSCLC患者，ORR達57.7%（15/26）；42.3%（11/26）的受試者達到疾病穩定（SD），疾病控制率（DCR）為100%。亞組分析顯示，在≥160mg QD劑量水平且至少完成一次腫瘤評估的26例攜帶EGFR ex20ins受試者中，8例受試者基線(xiàn)時(shí)伴有腦轉移，其中3例療效評估達到PR，ORR達到37.5%
小 結
EGFR EX20ins NSCLC對傳統1-3代EGFR TKI響應不高，一直處于無(wú)特異性靶向藥可醫的困境。2023年1月，莫博替尼的上市填補了該領(lǐng)域臨床治療的空白，標志著(zhù)EGFR ex20ins NSCLC在中國首次進(jìn)入靶向治療的新時(shí)代。隨著(zhù)迪哲醫藥舒沃替尼的上市，EGFR ex20ins NSCLC迎來(lái)“BIC”藥物，療效的顯著(zhù)優(yōu)勢有望占據更多的市場(chǎng)份額。艾力斯、浦合醫藥等國內創(chuàng )新藥企業(yè)亦在這一賽道你追我趕。放眼未來(lái)，EGFR EX20ins NSCLC患者的生存和生活質(zhì)量有望得到明顯提升。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
