一款創(chuàng )新藥從研發(fā)立項到成功進(jìn)入市場(chǎng)，需要經(jīng)歷10到15年的時(shí)間，耗資可達數十億美元，所花費的時(shí)間之長(cháng)，成本之高，都是藥企需要面臨的挑戰，這也是First in Class藥物難以成功的原因。

       對于多數藥企，在創(chuàng )新藥物的未知探索之旅中，雖說(shuō)失敗也是常態(tài)，但是面對接二連三的失敗和接踵而來(lái)的輿論壓力，是堅持到底還是另辟蹊徑？今年以來(lái)，FibroGen（琺博進(jìn)）就這樣的靈魂拷問(wèn)中奮力前行。

       Pamrevlumab三度折戟

       2023年8月30日，Fibrogen宣布CTGF抗體Pamrevlumab治療杜氏肌營(yíng)養不良癥(DMD)的非臥床患者的Ⅲ臨床LELANTOS-沒(méi)有達到NSAA主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，這是Pamrevlumab今年以來(lái)遭遇的的第三次臨床失敗。

       此次沒(méi)有達到NSAA總評分從基線(xiàn)到第52周變化的主要終點(diǎn)(安慰劑校正平均差-0.528分;95% CI -2.308 - 1.251;p = 0.5553)。在第52周從基線(xiàn)的變化中測量的次要終點(diǎn)，4級樓梯爬速度，10米步行/跑步測試，站立時(shí)間，失去活動(dòng)時(shí)間，以及在10米步行/跑步測試中超過(guò)10秒的患者比例也未達到。

       Pamrevlumab是FibroGen開(kāi)發(fā)的一款全球首 創(chuàng )的靶向CTGF的first-in-class抑制劑，CTGF是纖維化和增殖性疾病的常見(jiàn)因子，疾病表現為持續和過(guò)度瘢痕，可導致器官功能障礙和衰竭。CTGF抑制劑通過(guò)抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）。

       FibroGen對Pamrevlumab寄予厚望，進(jìn)行了多項臨床開(kāi)發(fā)，包括特發(fā)性纖維化（IPF）、胰腺癌（LAPC）、杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）這3個(gè)適應癥均到達III期臨床階段。此前，FDA已授予pamrevlumab孤兒藥認定和快速通道認定，用于治療LAPC和DMD患者，FDA還授予pamrevlumab罕見(jiàn)兒科疾病認定，用于治療DMD患者。

       遺憾的是，Pamrevlumab各個(gè)適應癥的研發(fā)進(jìn)入臨床III期后，開(kāi)始出現一系列的問(wèn)題，除此次治療DMD的LELANTOS-2的失敗，此前，Pamrevlumab已經(jīng)叫停了兩項III臨床研究。

       今年6月7日，FibroGen宣布Pamrevlumab治療12歲以上非臥床杜氏肌營(yíng)養不良（DMD） Ⅲ期臨床試驗LELANTOS-1失敗。結果顯示，與基線(xiàn)相比，Pamrevlumab+皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療組并未在第52周達到上肢功能2.0（PUL 2.0）評分改善的主要終點(diǎn)。

       緊接著(zhù)，6月26日，Pamrevlumab治療特發(fā)性肺纖維化的Ⅲ期臨床ZEPHYRUS-1宣告失敗，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均未達到，這個(gè)結果迫使FibroGen終止了另一項名為ZEPHYRUS-2的Ⅲ期臨床研究。

       IPF和DMD兩大適應癥接連失敗，目前Pamrevlumab只剩LAPC一個(gè)適應癥在推進(jìn)，根據FibroGen透露，針對LAPC的LAPIS3期研究數據將于2024年上半年出報告，同時(shí)Pamrevlumab治療轉移性胰腺癌的實(shí)驗目前進(jìn)展到Ⅱ/Ⅲ期階段。此外III期 LELANTOS-2 試驗中來(lái)自DMD的門(mén)診患者的數據將于三季度公布，我們期待針對胰腺癌的LAPIS3期能帶來(lái)意外的轉機。

       裁員降本

       作為FibroGen管線(xiàn)的主要候選物，Pamrevlumab接二連三的Ⅲ期臨床失敗，讓FibroGen元氣大傷，再加上FibroGen唯一一款看家產(chǎn)品roxadusta（羅沙司他）因為無(wú)法在骨髓增生異常綜合征患者中實(shí)現紅細胞輸注獨立性方面與安慰劑顯著(zhù)區分在今年5月的臨床Ⅲ期試驗失敗，FibroGen股價(jià)和市值遭遇重創(chuàng )，FibroGen走到了低谷。

       不過(guò)，FibroGen迅速采取措施進(jìn)行自救：裁員降本。

       7月19日，FibroGen對外宣布了一項人員重組計劃：為了降低運營(yíng)成本，琺博進(jìn)將削減其美國團隊約32%，即104名員工。

       據公告，裁員將在2024年第一季度末基本完成，將用1300萬(wàn)至1500萬(wàn)美元用于員工遣散費等，剩余大部分費用將在2023財年的第三季度產(chǎn)生，費用支付與裁員基本可以同步完成。

       FibroGen預計，通過(guò)裁員，將節省3000萬(wàn)至3500萬(wàn)美元的年度費用，目前，琺博進(jìn)的現金及現金等價(jià)物等足夠支持公司開(kāi)支到2026年。

       在裁員公告發(fā)布的一周后，FibroGen的CEO Enrique Conterno（康特諾）宣布“因個(gè)人原因”辭職，但新的臨時(shí)首席執行官塔那·韋蒂格接任，康特諾在過(guò)渡期將輔助塔那·韋蒂格監督抗體Pamrevlumab III期研究的進(jìn)行。

       守住中國市場(chǎng)

       FibroGen創(chuàng )始于1993年，如今已走過(guò)三十年，主要關(guān)注結締組織生長(cháng)因子（CTGF）和缺氧誘導因子（HIF）的生物學(xué)研究和創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)。2014年11月FibroGen迎來(lái)高光時(shí)刻，在納斯達克上市，目前FibroGen只有一款新藥上市羅沙司他（roxadustat）。

       2018年12月，羅沙司他全球范圍內率先在中國獲批上市，商品名為愛(ài)瑞卓；，是第一款外資藥企研發(fā)并在中國完成全球首 發(fā)的HIF-PHI創(chuàng )新藥物，相比傳統腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經(jīng)上市，備受患者青睞。

       2019年8月，用于非透析依賴(lài)性CKD患者的貧血治療的適應癥獲得NMPA批準；2019年11月，羅沙司他通過(guò)國家醫保談判納入醫保；2021年又通過(guò)醫保降價(jià)談判降，價(jià)格降了近一半；2022年羅沙司他作為國談藥品列入“雙通道”藥品管理。

       根據琺博進(jìn)財報，經(jīng)歷醫保降價(jià)談判，羅沙司他2021年全年為營(yíng)收13.17億元，同比增長(cháng)約12%，銷(xiāo)量增長(cháng)超80%；2022年銷(xiāo)量穩步增長(cháng)，凈銷(xiāo)售額為約14.6億元，成為了銷(xiāo)量逼近15億元的大單品。2023上半年，羅沙司他銷(xiāo)售10.32億元，半年就已突破10億，其中2023Q2銷(xiāo)售5.32億元，同比增長(cháng)44%，市場(chǎng)前景良好。

       羅沙司他在國內無(wú)論是申請審批，醫保談價(jià)，醫院銷(xiāo)售都是一路順風(fēng)順水，在中國一定是開(kāi)啟了羅沙司他的腎性貧血的“新時(shí)代”，在當下的國內HIF-PHI藥物領(lǐng)域獨占鰲頭。

       除了中國之外，FibroGen將羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國家地區，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區是2021年獲批。

       不過(guò)羅沙司他在日本和歐洲的商業(yè)化并不順利，FibroGen的合作伙伴Astellas最近根據黯淡的銷(xiāo)售預測，日本只為羅沙司他計入了價(jià)值470億日元(合3.48億美元)的減值支出。

       另外，再加上羅沙司他由于安全性問(wèn)題，一直被FDA拒之門(mén)外，因此，羅沙司他主要的銷(xiāo)售收入來(lái)源于中國國內。

       但是，信立泰的恩那司他于今年6月獲國家藥監局批準上市，隨著(zhù)信立泰的入局，羅沙司他在國內的壟斷局面被打破，未來(lái)或將面臨來(lái)自恩那司他的的競爭，同時(shí)，羅沙司他化合物專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利和醫藥用途專(zhuān)利到期時(shí)間均為2024年6月4日，目前國內多家企業(yè)報產(chǎn)仿制藥，未來(lái)一兩年時(shí)間，羅沙司他還將面臨來(lái)自仿制藥的沖擊。

       不過(guò)，FibroGen也對此積極應對，今年5月，FibroGen宣布羅沙司他在中國進(jìn)行的又一項III期臨床研究取得了積極的關(guān)鍵數據，該研究評估了對于正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

       相信FibroGen會(huì )不遺余力持續深耕并守住中國市場(chǎng)。

       切入ADC領(lǐng)域

       Pamrevlumab的杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）和特發(fā)性肺纖維化（IPF）兩項適應癥中遭遇后期失敗，市場(chǎng)開(kāi)始質(zhì)疑CTGF抗體的治療前景。實(shí)際上FibroGen并不是第一家在CTGF抗體遭遇后期失敗的企業(yè)，以IPF適應癥為例。

       IPF是一種罕見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肺部疾病，患者長(cháng)期預后較差，5年生存率僅為20%。自2014年兩種抗纖維化藥物吡非尼酮（Pirfenidone）和尼達尼布（Nintedanib）上市以來(lái)，還沒(méi)有任何新藥被批準用于該適應證。

       2019年，羅氏以3.9億美元預付款收購了Promedior公司獲得后者的纖維化治療產(chǎn)品組合。其中，針對IPF的資產(chǎn)zinpentraxin alfa是整筆交易的核心。當時(shí)該藥已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認定。但在2022年財報中，羅氏透露，已經(jīng)停止了zinpentraxin alfa的關(guān)鍵III期試驗。

       因此FibroGen也需要在Pamrevlumab外探索更多可能。

       除Pamrevlumab的相關(guān)臨床試驗，FibroGen表示今年底和2024年第一季度提交研究性新藥申請IND - 啟動(dòng)兩種抗體的抗腫瘤的臨床項目。它還預計將在明年下半年開(kāi)始FG-3246在轉移性，去勢抵抗性前列腺癌中的中期臨床試驗。

       此外，今年5月8日，FibroGen宣布與Fortis合作，以高達2.8億美元引進(jìn)一款在研CD46 ADC，FOR46，用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和其他CD46表達的癌癥。

       FibroGen借此切入大火的ADC賽道，只是目前CD46剛進(jìn)入I期臨床，ADC能否為FibroGen再下一城，我們拭目以待。

       對于當下的FibroGen，路雖難走，但依舊值得期待。