一款藥物，僅憑臨床前階段便斬獲最高超4億美元（約合人民幣29億元）的付款，會(huì )是何方神圣？
近日，祐森健恒宣布已與阿斯利康就臨床前階段的靶向KRAS G12D突變的小分子候選藥物UA022項目達成全球獨家授權協(xié)議。
根據協(xié)議條款，阿斯利康將獲得UA022的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球獨家授權許可。祐森健恒將獲得2400萬(wàn)美元的首付款，此外還將獲得最高達3.95億美元的潛在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及凈銷(xiāo)售額的分級特許權使用費。
阿斯利康花費超4億美元獲得一款臨床前候選藥物，其根本目的是什么？
01
4億美元加碼，
UA022能否脫穎而出？
UA022是一種有效的、選擇性靶向KRAS G12D突變的口服小分子藥物。
療效及安全性方面，通過(guò)臨床前試驗，UA022目前已顯示出強大的抗癌活性，并且具有良好的安全性以及口服生物利用度，這也是阿斯利康看中此款藥物的關(guān)鍵因素。
當然，阿斯利康選擇此款藥物也是承擔較大的風(fēng)險，畢竟UA022目前只是處于臨床前階段。
與KRAS G12C靶點(diǎn)不同，KRAS G12D缺乏靠近開(kāi)關(guān)II結合袋的活性殘基，因此，需要新的方法來(lái)開(kāi)發(fā)具有高親和力、有藥物效力的選擇性抑制劑，未來(lái)若想成功上市恐怕還要克服一系列的挑戰。未來(lái)該藥物會(huì )迎來(lái)何種命運，還要通過(guò)臨床試驗來(lái)證明。
但是風(fēng)險與機遇是并存的，KRAS G12D是最常見(jiàn)的KRAS突變，如胰腺癌、結直腸癌、肺腺癌、膽管癌、子宮內膜癌和其他幾種癌癥中都存在KRAS G12D突變。如若該藥物最后能夠成功上市，將助力阿斯利康更快速的拓展中國市場(chǎng)。
那么KRAS G12D靶點(diǎn)在研藥物除了UA022，全球在研進(jìn)度如何？
02
KRAS G12D靶點(diǎn)，
是機遇還是陷阱？
下表為筆者通過(guò)藥智數據所查詢(xún)到的當前全球在研KRAS G12D靶點(diǎn)藥物，其中Mirati Therapeutics Inc所研發(fā)的藥物MRTX-1133進(jìn)展最快，目前已處于臨床2期階段，而國內研發(fā)最快的則當屬恒瑞醫藥的HRS-4642。
MRTX-1133是一款非共價(jià)KRAS G12D抑制劑。
臨床前研究中，MRTX-1133顯示出了良好的靶向KRA的能力，并且半衰期預計可達50小時(shí)。
在此前的報道中，MRTX1133口服生物利用度較低，但最后通過(guò)制劑的改良從而最終可實(shí)現口服給藥，但在生物利用度方面，仍有較大的進(jìn)步空間，不知在未來(lái)能否進(jìn)一步提高。
HRS-4642則是由恒瑞醫藥所研發(fā)的一款KRAS G12D靶點(diǎn)藥物，目前處于臨床1期階段，也是國內目前進(jìn)度最快的KRAS G12D抑制劑。
據恒瑞醫藥在2023 ESMO大會(huì )優(yōu)選口頭報告，HRS-4642是具有良好臨床療效且耐受性良好的KRAS G12D抑制劑，并且是全球首次有關(guān)于KRAS G12D靶點(diǎn)藥物的臨床數據的匯報。
至于KRAS G12D抑制劑未來(lái)會(huì )表現如何，我們可以借KRAS G12C靶點(diǎn)藥物來(lái)分析。
目前KRAS G12C靶點(diǎn)藥物有兩款藥物獲批上市，分別為Sotorasib以及Adagrasib，但療效都存疑，上市之路也是坎坷不斷。所以KRAS G12D抑制劑未來(lái)會(huì )表現如何，還需時(shí)間證明。
03
投資超300億元，
阿斯利康的“金算盤(pán)”
2023年，包括上述的UA022在內，阿斯利康在我國共計引進(jìn)4款藥物，首付款金額共達3.27億美元，總里程碑付款更是高達42.47億美元，折合300億人民幣以上。
而這四款藥涉及兩大領(lǐng)域，即腫瘤以及心血管、腎臟及代謝（cvrm）領(lǐng)域。根據阿斯利康2023年Q3財報數據顯示，前三季度，腫瘤領(lǐng)域藥物營(yíng)收134.58億美元，占公司總營(yíng)收的40%。心血管、腎臟及代謝領(lǐng)域藥物營(yíng)收79.26億美元，占公司總營(yíng)收的23%。
這兩大領(lǐng)域也是阿斯利康當前最重要的收入來(lái)源，占公司總營(yíng)收的60%以上。所以阿斯利康當前在國內也側重于這兩大領(lǐng)域藥物的交易。
11月9日，阿斯利康與誠益生物達成獨家許可協(xié)議，阿斯利康將預付款1.85億美元首付款，里程碑付款將達到18.25億美元，阿斯利康被授予在除中國以外的所有地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ECC5004任何適應癥的全球獨家權利，但是誠益生物有權與阿斯利康在中國共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化。ECC5004是一款小分子GLP-1藥物，目前處于臨床1期階段。臨床1期結果顯示，ECC5004表現出了療效以及良好的耐受性。
5月12日，阿斯利康與禮新醫藥達成有關(guān)于LM-305的交易，首付款金額為5500萬(wàn)美元，里程碑付款最高達5.45億美元。LM-305為禮新醫藥基于獨家平臺自研的第二款ADC，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
2月23日，阿斯利康與康諾亞簽訂了有關(guān)于CMG901的全球獨家許可協(xié)議。阿斯利康將向康諾亞支付6300萬(wàn)美元的預付款，并向康諾亞支付高達11.25億美元的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售相關(guān)里程碑付款。CMG901是一款抗體藥物偶聯(lián)物，針對Claudin 18.2靶點(diǎn)。CMG901目前正在一項1期臨床試驗中進(jìn)行評估，用評估治療Claudin 18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的療效。臨床1期試驗的初步結果顯示CMG901具有良好的臨床療效，在試驗的劑量水平上均顯示出抗腫瘤的能力。
其中從阿斯利康2023年Q3財報中不難看出，對于新開(kāi)拓的市場(chǎng)，當前阿斯利康主要將精力放在中國。據2023年Q3財報數據顯示，阿斯利康在中國市場(chǎng)前三季度收入44.95億美元，占阿斯利康全球總收入14%。未來(lái)阿斯利康必然還會(huì )不斷加碼，加速拓展中國市場(chǎng)。
04
小結
阿斯利康加速進(jìn)軍中國市場(chǎng)，無(wú)論是對于阿斯利康還是對于國內的藥企，都是一個(gè)好的信號。對于阿斯利康而言，希望通過(guò)此舉進(jìn)一步打開(kāi)中國市場(chǎng)，擴大在中國市場(chǎng)銷(xiāo)售額；而對于國內藥企，如若抓住機遇，必然會(huì )少走許多彎路，未來(lái)未必不能借此機遇一飛沖天。
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