9月，正大天晴的沙庫巴曲纈沙坦鈉片獲國家藥監局批準上市，這是國內第3款獲批的沙庫巴曲纈沙坦仿制藥。
8月24日，南京方生和醫藥宣布，其子公司南京一心和醫藥公司研發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：一心坦）獲NMPA批準上市。這是我國首家申報的沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥，也是全球法規市場(chǎng)首 個(gè)通過(guò)自主創(chuàng )新突破原研專(zhuān)利壁壘成功獲批上市的該品種藥物。
同一日，石藥集團也宣布，其子公司石藥歐意開(kāi)發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50mg、100mg、200mg）獲得了NMPA批準上市。
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銷(xiāo)售額“進(jìn)擊”的諾欣妥
諾華新藥中的重磅炸 彈
沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：Entresto），是諾華公司研發(fā)的一款血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類(lèi)藥物，于2015年獲得FDA批準上市，是全球首 款心衰和高血壓治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng )新藥。2017年，Entresto獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)，商品名為“諾欣妥”，用于治療心衰，后被納入2020年國家醫保目錄。2021年6月，諾欣妥在國內獲批用于原發(fā)性高血壓治療適應癥。并且在2021年的國談中，諾欣妥成功續約，并新增原發(fā)性高血壓適應癥。
自上市以來(lái)，Entresto的銷(xiāo)售額一直快速增長(cháng)。2018年，銷(xiāo)售額便突破了10億美元大關(guān)，隨后以超過(guò)35%的平均同比增速一路上漲。2022年，全球銷(xiāo)售額達到46.44億美元，同比增長(cháng)37%，在諾華的管線(xiàn)里僅次于可善挺（司庫奇尤單抗）的47.88億美元，排名第二。2023年上半年，Entresto銷(xiāo)售額為29.15億美元，同比增長(cháng)31%，全年有望突破60億美元。Entresto已然成長(cháng)為諾華近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新藥中「重磅炸 彈」級別。
在國內市場(chǎng)，諾欣妥同樣表現出色。數據顯示，2021年，其院內銷(xiāo)售額一舉突破20億元，同比增長(cháng)177%；2023年第一季度，諾欣妥院內銷(xiāo)售額為6.5億元，總銷(xiāo)售額還將進(jìn)一步提升。
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市場(chǎng)潛力十足
國內超20家藥企布局“搶食”
沙庫巴曲纈沙坦鈉巨大的市場(chǎng)潛力，自然會(huì )吸引諸多仿制藥企。截至今年8月底，CDE共承辦了39品規關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的上市申請，覆蓋藥企20余家，除方生和、石藥歐意、正大天晴外，還有科倫、倍特、齊魯等明星藥企。
值得注意的是，Entresto的兩項核心專(zhuān)利（ZL200680001733.0、ZL201210191052.2）至2026年11月8日才到期，國內獲批的仿制藥要想早日上市銷(xiāo)售，免不了需要面對專(zhuān)利挑戰。事實(shí)上，由于Entresto并非新分子，而是一種由沙庫巴曲和纈沙坦鈉形成的分子復合物，因此，從2018年以來(lái)，關(guān)于Entresto的專(zhuān)利挑戰就一波接一波。
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繞不開(kāi)的“專(zhuān)利戰”
沙庫巴曲纈沙坦鈉之所以引起行業(yè)的極大關(guān)注，除了巨大的市場(chǎng)潛力外，還因其在固態(tài)技術(shù)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )性。
從分子結構上看，Entresto的藥物活性成分LCZ696是由沙庫巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體，每個(gè)藥物分子含有2.5個(gè)結晶水。LCZ696的獨特性之一在于它是一個(gè)具有特定化學(xué)和晶體結構的超分子復合物。將兩種有效的藥物成分結合在同一晶胞內，使得它們可以在體內同時(shí)釋放。在犬體內，口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量是同時(shí)分別口服沙庫巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。人口服LCZ696片劑后，與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%。LCZ696與沙庫巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾華在中國市場(chǎng)為諾欣妥分別申報了組合物專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL201110029600.7）和晶型專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL200680001733.0/ZL201210191052.2），尤其是獨特的晶型專(zhuān)利讓諾欣妥在中國市場(chǎng)的獨占期可持續到2026年11月。
鑒于諾欣妥的成功和巨大潛力市場(chǎng)，上市后，其遭到了來(lái)自仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的多個(gè)專(zhuān)利挑戰，諾華也頻頻試圖通過(guò)訴訟抵御各類(lèi)仿制藥企業(yè)發(fā)起的專(zhuān)利挑戰。
在2019年之前，石藥歐意、齊魯制藥、北京四環(huán)制藥、山東新時(shí)代藥業(yè)、正大天晴、信立泰等國內藥企就對諾欣妥提出了專(zhuān)利無(wú)效挑戰，涉及到沙庫巴曲纈沙坦鈉片關(guān)鍵性的2項化合物和組合物專(zhuān)利。
2021年7月2日，國家知識產(chǎn)權局連發(fā)三份公告稱(chēng)，信立泰、正大天晴、石藥歐意三家公司向諾欣妥發(fā)起的專(zhuān)利挑戰，國家知識產(chǎn)權局認定：諾華“諾欣妥”的專(zhuān)利權部分無(wú)效，即組合物專(zhuān)利無(wú)效，晶型專(zhuān)利有效。
該晶型專(zhuān)利可以讓諾欣妥在中國市場(chǎng)的獨占期持續到2026年11月。那么，為什么國內藥企的仿制藥提前獲批上市了？
據悉，南京方生和醫藥的一心坦是含有3個(gè)結晶水的新晶型，規避了原研含有2.5個(gè)結晶水的晶型專(zhuān)利障礙，從而實(shí)現了仿制藥的合法提前上市。方生和醫藥宣布，一心坦將通過(guò)復星醫藥向全國銷(xiāo)售。
針對仿制藥的獲批，諾華公司立即發(fā)布聲明表示，沙庫巴曲纈沙坦鈉的兩項專(zhuān)利目前均處于有效狀態(tài)。
業(yè)內人士表示，由于一心坦成功繞過(guò)諾欣妥的晶型專(zhuān)利障礙，或可提前結束諾欣妥在國內的壟斷地位。而石藥歐意和正大天晴尚未明確說(shuō)明其仿制藥是如何規避原研的晶型專(zhuān)利的。
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小結
創(chuàng )新藥和仿制藥的平衡是醫藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)維持健康的基礎保障。為了在鼓勵創(chuàng )新積極性和提高藥物可及性（鼓勵仿制藥）之間做到平衡，健全的法律體系必不可少。2021年7月，我國頒布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法》，即我國的“專(zhuān)利鏈接制度”，為鼓勵新藥研究和促進(jìn)高水平仿制藥發(fā)展，使我國藥品知識產(chǎn)權保護制度進(jìn)一步與國際接軌奠定了基礎。
在集采倒逼下，我國當前的仿制藥企業(yè)正在從初級的價(jià)格競爭進(jìn)入高階的技術(shù)競爭階段。對于國內仿制藥企來(lái)說(shuō)，通過(guò)自主研發(fā)繞開(kāi)某些核心專(zhuān)利壁壘，搶占首仿，無(wú)疑是值得鼓勵的。同時(shí)，諾華諾欣妥的專(zhuān)利布局也讓我們明白晶型專(zhuān)利的重要性，值得借鑒學(xué)習。
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