多肽口服遞送的探索，早在上世紀80年代（1983）就已經(jīng)通過(guò)cyclosporine A（圖1）實(shí)現了歷史性突破。這個(gè)天然多肽可以實(shí)現較高的口服生物利用度，因此被開(kāi)發(fā)為口服制劑。
然而cyclosporine A的口服遞送激發(fā)了人們對于口服多肽的開(kāi)發(fā)熱情，卻沒(méi)有將徹底打開(kāi)口服多肽大門(mén)的鑰匙完全呈遞出來(lái)，人們對于多肽口服生物利用度的實(shí)現問(wèn)題仍然在上下求索之中。除了多肽的穩定性，抵抗多種酶降解之外，如何實(shí)現穿越細胞膜也是研究的重點(diǎn)之一。來(lái)自瑞士ETH大學(xué)的研究者最近通過(guò)一個(gè)柔性的十元環(huán)肽（圖2）進(jìn)行了多肽穿越細胞膜的分子動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程。
相對于過(guò)于柔性的直鏈肽，環(huán)肽具有所謂的“變色龍特性”（chameleonic behavior）。變色龍根據環(huán)境改變皮膚顏色，而環(huán)肽可以根據環(huán)境的極性改變分子構象。這種特性取決于環(huán)肽分子內氫鍵與分子間氫鍵的轉化。
在在研多肽藥物所謂的“Open”構象中，面對極性環(huán)境（例如血液或細胞質(zhì)中），環(huán)肽的可成氫鍵原子暴露出來(lái)，與溶劑中的對應物產(chǎn)生氫鍵，或者與極性溶劑分子形成氫鍵。但當環(huán)境變成非極性條件時(shí)（例如在細胞膜內部），環(huán)肽可以轉而采取所謂的“Closed”構象，自己“卷而懷之”，通過(guò)形成分子內氫鍵，將極性基團包裹在分子內部，而將非極性結構暴露在分子表面，從而減小極性面積，降低去溶劑化能（desolvent energy, 指溶質(zhì)從水或其他溶劑中移開(kāi)時(shí)所需的能量）。環(huán)肽的這種變色龍屬性對開(kāi)發(fā)口服多肽制劑有所幫助，因為它可以平衡良好的水溶性和脂溶性，有利于增加細胞滲透性。
通常認為Closed狀態(tài)是環(huán)肽的主要的滲透狀態(tài)。但這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，受到序列、分子大小、疏水表面積等多種因素的共同控制。研究者通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，將環(huán)肽分子通過(guò)被動(dòng)滲透穿越細胞膜進(jìn)入細胞內部的過(guò)程模擬出來(lái)，突出了柔性構象對于環(huán)肽膜滲透的重要性，并將其分為四個(gè)步驟（圖3）：
特定的多肽側鏈殘基可以充當“分子錨”，在多肽分子插入細胞膜之前，作為“先遣部隊”建立環(huán)肽與細胞膜的初次接觸。
在“錨定”于細胞膜之后，多肽分子直接縱身躍入，將自身插入細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）區域之間的界面處。在這個(gè)過(guò)程中，環(huán)肽展現出兩種潛在的排列方向（orientation），Open狀態(tài)采取了orientation A和B，更偏好orientation A。Closed狀態(tài)的環(huán)肽只采取orientation B。
Open狀態(tài)向Closed狀態(tài)轉化，增加它滲透的機會(huì )。這時(shí)，多肽分子的變色龍性質(zhì)對于他們從極性的環(huán)境中進(jìn)入非極性環(huán)境就非常重要了。Open狀態(tài)下的環(huán)肽很難實(shí)現接下來(lái)的擴散過(guò)程。
只有處在Closed狀態(tài)的環(huán)肽分子，才有可能從細胞膜表面的這種極性/非極性“夷夏混雜“的環(huán)境，擴散通過(guò)非極性的脂質(zhì)膜小葉上，并且擴散至另一側的極性/非極性界面。通過(guò)錨定和翻轉機制，實(shí)現最終的跨膜歷程。
模擬表明，氨基酸（例如亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸）的影響可能與多肽序列高度關(guān)聯(lián)，取決于氨基酸在肽中的位置以及其他殘基的情況。這個(gè)對環(huán)肽滲透途徑的分子動(dòng)力學(xué)模擬，目標是提高多肽的生物可利用性，尤其是口服生物利用度，開(kāi)發(fā)出更多可以通過(guò)口服遞送的多肽藥物。
專(zhuān)欄作者：哥哈骎
南開(kāi)大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專(zhuān)家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；
擁有Lean Six Sigma黑帶認證；
著(zhù)有專(zhuān)著(zhù)《Side Reactions in Peptide Synthesis》。
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