過(guò)去40多年，由于研發(fā)難度大導致藥物稀缺，龐大的NASH患者面臨無(wú)藥可治的困境。

       據弗若斯特沙利文報告，2020年全球和中國的NASH患者人數分別高達3.5億人、3870萬(wàn)人，預計2030年將達到4.9億人、5550萬(wàn)人，臨床需求存在巨大尚未滿(mǎn)足缺口。

       不過(guò)，一旦Madrigal研發(fā)的Resmetirom獲FDA批準上市后，NASH治療藥物空白的歷史就將會(huì )被改寫(xiě)。

       NASH新藥研發(fā)為何難度大？除了Resmetirom以外，全球還有哪些NASH新藥已臨近商業(yè)化階段？國內藥企又打響了一場(chǎng)怎樣的競速賽？

       01

       NASH新藥研發(fā)，

       為何頻頻遭遇“滑鐵盧”？

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的可怕，就在于病情惡化普遍快、風(fēng)險高，還會(huì )逐漸引起肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。

       可另一邊，NASH新藥研發(fā)卻頻頻遭遇“滑鐵盧”。自1980年發(fā)現NASH以來(lái)，已有上百款藥物研發(fā)失敗，是醫藥領(lǐng)域響當當的“硬骨頭”。

       歸其原因，主要是由于NASH新藥研發(fā)存在許多難點(diǎn)。致病機理復雜，便是其中之一。

       NASH是一種發(fā)病機制復雜的慢性代謝疾病，而這樣的慢性病一般需要系統給藥，療效與安全性的平衡很難把握。根據“多重平行打擊”理論，NASH是由多種風(fēng)險因素、多種細胞類(lèi)型和多種組織器官平行相互作用的結果，靶向其中一個(gè)通路或靶點(diǎn)或許不足以產(chǎn)生療效。

       缺乏可靠的、無(wú)創(chuàng )的臨床終點(diǎn)，是NASH新藥研發(fā)的另一大難點(diǎn)。

       不同于針對其他疾病的創(chuàng )新藥，NASH新藥臨床批準要求的兩個(gè)替代終點(diǎn)（肝纖維化改善和NASH緩解）頗為嚴格，III期臨床試驗的替代終點(diǎn)必須采用肝穿刺活組織進(jìn)行病理學(xué)評價(jià)，而不再是以影像學(xué)評價(jià)、血清學(xué)評價(jià)作為評判標準，獲批門(mén)檻相當高。

       另外，動(dòng)物模型不能完全模擬人類(lèi)NASH病例特征，也是NASH新藥研發(fā)的主要難點(diǎn)。

       由于實(shí)驗動(dòng)物的個(gè)體差異較大，很難找到同時(shí)模擬人類(lèi)NASH病理特征、發(fā)病機制和并發(fā)癥的完 美模型，因此在臨床開(kāi)發(fā)中NASH新藥頻頻受挫。

       例如，FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸，曾有望成為NASH領(lǐng)域首批新藥，但因為相對安慰劑療效不夠顯著(zhù)且副作用明顯，患者會(huì )產(chǎn)生較為嚴重的瘙癢、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高和心血管風(fēng)險等安全性問(wèn)題，上市進(jìn)程放緩。

       此外，還有不少藥物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制劑firsocostat、Gal-3抑制劑belapectin、caspase抑制劑emricasan和SSAO/VApor-1抑制劑BI1467335等針對不同機制的靶向藥物，受挫的原因或是TG升高、或是無(wú)效、或是界面肝炎等。

       02

       千億賽道將迎首 款NASH新藥，

       GLP-1開(kāi)辟“第三戰場(chǎng)”

       盡管NASH領(lǐng)域是研發(fā)黑洞，但巨大的市場(chǎng)空間仍吸引著(zhù)不少海外藥企冒險一試。

       根據弗若斯特沙利文數據，隨著(zhù)創(chuàng )新藥物逐步商業(yè)化，預計2025年全球和中國的NASH市場(chǎng)規模將分別達到107億美元、32億元，并于2030年達到322億美元、355億元，妥妥的千億級大賽道。

       從研發(fā)情況看，基于“二次打擊”學(xué)說(shuō)和“多重平行打擊”理論，藥企主要針對代謝異常、炎癥和纖維化3個(gè)方向開(kāi)發(fā)NASH藥物，從而衍生出許多針對不同機制的靶向藥物。據統計，目前全球已有上百種NASH藥物在研，靶向近20種靶點(diǎn)，其中較熱門(mén)的靶點(diǎn)有PPAR、THR-β、FXR、GLP-1和FGF21等。

       就海外市場(chǎng)而言，最有望成為NASH領(lǐng)域首批新藥的是Madrigal研發(fā)的Resmetirom。

       Resmetirom（THRb T3肝導向甲狀腺荷爾蒙靶向藥）屬于THR-β激動(dòng)劑，通過(guò)靶向甲狀腺激素通路降低肝臟脂肪，2023年4月憑借優(yōu)異的療效和安全性數據，獲得FDA突破性療法認證，并于7月向FDA遞交了NDA。

       2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom用于治療NASH的關(guān)鍵性III期MAESTRO-NASH研究達到雙重主要終點(diǎn)。在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%、10%。關(guān)鍵次要臨床終點(diǎn)：LDL-C膽固醇含量：80mg組降低12%，100mg組降低16%，安慰劑組提升1%，P<0.0001。

       另外，Akero開(kāi)發(fā)的FGF21類(lèi)似物Efruxifermin，也展現出了積極的療效。

       根據Efruxifermin治療肝硬化前NASH IIb期HARMONY研究的數據顯示：28mg劑量組、50mg劑量組（均為每周一次皮下注射），在第24周時(shí)，纖維化改善≥1級且NASH沒(méi)有惡化的患者分別為39%、41%，是安慰劑組（20%）的2倍，不僅達到主要臨床終點(diǎn)，還刷新了NASH新藥有效性數據。

       除此以外，海外市場(chǎng)還有不少NASH新藥已臨近商業(yè)化階段。其中，靶向PPAR的由Inventiva和中國生物制藥合作的拉尼蘭諾（lanifibranor）和Zydus-Cadila Group研發(fā)的Saroglitazar，以及靶向FXR由Intercept研發(fā)的FXR抑制劑Obeticholic acid，均已處于Ⅲ期臨床。如若順利獲批，未來(lái)幾年NASH新藥將迎來(lái)密集上市期。

       值得一提的是，針對NASH的藥物類(lèi)型，還出現了GLP-1類(lèi)藥物的身影，這也是繼糖尿病、減肥藥后開(kāi)拓的第三個(gè)重磅應用領(lǐng)域。根據安信證券研報測算，國內GLP-1 NASH市場(chǎng)規模將達到70億元-140億元之間。

       在這方面，研發(fā)進(jìn)度最快的是諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide），也是目前唯一一款在NASH適應癥上進(jìn)展至Ⅲ期臨床的GLP-1類(lèi)藥物。

       根據II期臨床結果顯示，2.4mg劑量每周注射一次司美格魯肽，雖然不能在不惡化NASH的情況下改善纖維化，但是可以改善心臟代謝參數和肝損傷的非侵入性標志物，治療48周后，司美格魯肽組中23名（49%）患者的脂肪變性減少了30%或更多，顯著(zhù)高于安慰劑組（13%）。

       默沙東與Hanmi合作研發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Efinopegdutide正在開(kāi)展治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的2a期臨床試驗，并以積極療效獲得了FDA授予的快速通道資格。

       根據研究結果顯示，與陽(yáng)性對照組司美格魯肽組相比，Efinopegdutide治療24周后相對基線(xiàn)狀態(tài)可顯著(zhù)降低患者肝臟脂肪水平（Efinopegdutide：-72.7%vs司美格魯肽：-42.3%）。

       03

       國內NASH新藥研發(fā)競速賽：

       中生制藥、歌禮、眾生…

       如此巨大的藍海市場(chǎng)，自然少不了國產(chǎn)藥企的介入。

       據不完全統計，國內已有超20款NASH藥物在研，不過(guò)大多仍處于臨床早期階段，并集中在THR-β、PPAR和FXR等熱門(mén)靶點(diǎn)，涉及中國生物制藥、歌禮制藥、海思科、微芯生物和眾生藥業(yè)等。

       就研發(fā)進(jìn)度而言，中國生物制藥附屬公司正大天晴于2022年9月向Inventiva引進(jìn)大中華區的拉尼蘭諾（lanifibranor），是中國 第一個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物，也是FDA在全球范圍內批準的第一個(gè)Ⅲ期口服PPAR激動(dòng)劑、第一個(gè)同時(shí)滿(mǎn)足FDA和EMA的NASH新藥申請標準的口服小分子候選藥物。

       相較于其他僅靶向一種或兩種PPAR亞型的PPAR激動(dòng)劑，拉尼蘭諾能夠靶向所有三種PPAR亞型，而且適中且平衡的泛PPAR結合特性可以使藥物有良好的耐受性。

       根據Inventiva在2022年10月公布的對比數據，在口服NASH新藥中，拉尼蘭諾的II期數據明顯優(yōu)于奧貝膽酸、Resmetirom和此前公布的SCD1抑制劑Aramchol數據，臨床效果僅次于注射劑品種Efruxifermin最新公布的數據，具備Best-in-Class潛力。

       在國內，2023年7月，正大天晴就Lanifibranor片（拉尼蘭諾）向國家藥監局CDE遞交申請并獲同意擬納入突破性治療藥物程序，國際多中心III期臨床試驗即將在中國啟動(dòng)入組，有望成為國內First-in-Class新藥。

       歌禮制藥也在搶灘布局NASH領(lǐng)域，目前已擁有3款口服小分子在研產(chǎn)品：ASC40、ASC41和針對THR-β和FXR雙靶點(diǎn)的固定劑量復方制劑ASC43F，前兩款已處于Ⅱ期臨床，后者已完成美國I期臨床試驗。

       其中，ASC40（denifanstat）是一種同類(lèi)始創(chuàng )的FASN抑制劑，在治療經(jīng)肝活檢確診中重度NASH患者的Ⅱb期臨床試驗取得了積極中期數據，在第26周時(shí)，接受治療的患者中67%實(shí)現肝臟脂肪含量減少≥30%，而安慰劑(p<0.001)是18%（經(jīng)MRI-PDFF評定）；

       THR-β抑制劑ASC41，臨床進(jìn)度位于中國 第一、世界第三。根據披露的Ib期臨床數據顯示，在20名超重和肥胖受試者（此類(lèi)人群具有NAFLD特征）中，每日口服一次10mg ASC41可將LDL-C水平改善37.30%-38.85%，較同靶點(diǎn)的Resmetirom效果更為顯著(zhù)。

       眾生藥業(yè)同樣在代謝性疾病領(lǐng)域布局了3款NASH藥物，包括ZSYM009（ZSP1601）、RCYM001和RAY001。其中，ZSYM009已完成Ib/IIa期臨床研究，達到主要研究終點(diǎn)：明顯地降低了ALT、AST等肝臟炎癥損傷標志物，同時(shí)多個(gè)纖維化相關(guān)生物標志物也有降低趨勢，提示其具有改善肝臟炎癥、壞死的潛力及抗纖維化的作用。

       除此以外，微芯生物的西格列他鈉正在開(kāi)展單藥治療NASH的II期臨床，目前已入組89例患者，預計在2023年Q3內完成入組目標；四環(huán)醫藥/軒竹生物、雅創(chuàng )醫藥/華東醫藥和石藥集團，均有針對NASH適應癥的在研FXR抑制劑處于臨床Ⅰ期階段。

       04

       結語(yǔ)

       古語(yǔ)云：“民望之，若大旱之望云霓也”。目前NASH新藥相當稀缺，市場(chǎng)還存在較大尚未滿(mǎn)足的臨床需求，就像大旱望云霓一樣迫切。

       不過(guò)，從現階段全球藥企的研發(fā)進(jìn)度看，未來(lái)幾年或將有多款NASH新藥陸續獲批上市，市場(chǎng)空白有望被填補。