在創(chuàng )新藥企的發(fā)展過(guò)程中，何時(shí)該激進(jìn)向前，何時(shí)又該保守發(fā)展，是一門(mén)學(xué)問(wèn)。

       雖然，二者之間沒(méi)有對錯之分，但若是在該保守的時(shí)候激進(jìn)了，在該激進(jìn)的時(shí)候保守了，很容易讓企業(yè)陷入困境之中。

       關(guān)于保守與激進(jìn)之間的平衡之道，美國創(chuàng )新藥企Alnylam的做法，對當下的國內創(chuàng )藥企們頗具意義。

       Alnylam擁有一款臨床早期數據極為優(yōu)秀的重磅炸 彈藥物，并且其囊中金額足夠。不少投資者都希望Alnylam能夠選擇自行研發(fā)這款藥物，實(shí)現自身利益的最大化。

       然而，權衡利弊，Alnylam選擇了最為穩妥的藥物研發(fā)方式：和大藥企共同研發(fā)，以分攤失敗風(fēng)險，也平攤利潤。

       對此，華爾街資金表示不解。合作達成后，Alnylam股價(jià)不漲反跌。

       但從一家企業(yè)的經(jīng)營(yíng)角度來(lái)說(shuō)，這未嘗不是一個(gè)正確的選擇。在生物制藥寒冬里，哪怕實(shí)力再強勁的Biotech，在創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中，也沒(méi)有太多可以失敗的機會(huì )。

       也因此，Alnylam的每一步都走得小心翼翼。這，也與過(guò)去幾年大肆建廠(chǎng)的biotech，形成了鮮明對比。

       或許，Alnylam的選擇詮釋了這樣一個(gè)理念，在很多時(shí)候，激進(jìn)的策略，未必能夠成功；但穩健的俗手，大概率可以保命。

       / 01 /

       即將到來(lái)的降壓藥革命

       在生物制藥領(lǐng)域，一款重磅炸 彈藥物足以成就一家公司。比如說(shuō)，阿柏西普之于再生元、度普利尤單抗之于賽諾菲。

       對于A(yíng)lnylam來(lái)說(shuō)，RNAi降壓藥zilebesiran，就有極大的可能使其實(shí)現階級躍遷。

       在公布早期臨床數據后，不少業(yè)內人士將zilebesiran視為會(huì )深刻影響未來(lái)高血壓管理和治療的里程碑式發(fā)現。

       具體來(lái)說(shuō)，在7月19日Z(yǔ)ilebesiran在醫學(xué)頂刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表了的一期臨床研究結果顯示：

       在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實(shí)現了24小時(shí)周期內持續持久的血壓降低，且效果持續長(cháng)達6個(gè)月；在800mg劑量下，zilebesiran治療在第6個(gè)月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。

       這一初步臨床數據意味著(zhù)，zilebesiran藥效可以持續半年時(shí)間之久，一年兩針控制高血壓或許會(huì )成為現實(shí)。

       要知道，近些年來(lái)高血壓領(lǐng)域仍然以主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等老面孔為主。

       而這些降壓藥大部分都需要日日服用，這也導致患者的依從性較差，而一旦漏服，患者的血壓可能控制也可能會(huì )出現大幅度波動(dòng)。

       所以，一年只需注射兩次的zilebesiran足以改變高血壓的治療范式。

       當然，這還只是一期臨床試驗，尚不能由此判斷zilebesiran的成敗走向。令人驚喜的是，不到兩個(gè)月后zilebesiran公布的二期臨床試驗，再次取得到成功。

       9月7日，在名為KARDIA-1的二期臨床試驗中，與安慰劑相比，試驗中使用300 mg和600 mg的Zilebesiran三個(gè)月后的24小時(shí)平均收縮壓降幅都超過(guò)了15mmHg，達到了臨床試驗的主要終點(diǎn)。

       從目前公布的一、二期臨床數據來(lái)看，Zilebesiran或許能夠解決血壓波動(dòng)大、夜間血壓缺乏監控、患者依從性差的問(wèn)題，成為高血壓治療領(lǐng)域不容忽視的一個(gè)選手。

       / 02 /

       主動(dòng)讓出重磅炸 彈藥物權益

       隨著(zhù)臨床數據的陸續出爐，人們對Zilebesiran未來(lái)的期待值不斷提高

       要知道，全球約有12億高血壓患者，且80%的患者無(wú)法有效控制血壓，需要長(cháng)期用藥?；颊咭幠Ｗ銐虼?、用藥周期足夠長(cháng)，

       在這樣的情況下，未來(lái)Zilebesiran若是能夠成功，無(wú)疑能夠給 Alnylam制藥帶來(lái)極大的想象空間。

       對于這樣一個(gè)可遇而不可求的藥物，華爾街的投資人們自然是希望Alnylam將藥物的權益全部攥在自己手里，搏上一搏晉升為一家Biophamra。

       即便在國內，面對同樣的情況，相信大多數國內Biotech也會(huì )選擇冒險的做法。

       但是Alnylam的管理層，卻做出了與大多數人期待所不同的選擇。

       7月24日，Alnylam與羅氏公司達成戰略協(xié)議，羅氏公司以3.1億美元的預付款，拿下了Zilebesiran在美國以外的全部治療權和在美國的共同治療權。

       在美國市場(chǎng)，Alnylam與羅氏共同商業(yè)化，利潤平分；在美國之外，羅氏擁有獨家商業(yè)化權益，Alnylam獲得低兩位數的銷(xiāo)售分成。

       在研發(fā)方面，Alnylam將領(lǐng)導zilebesiran首 個(gè)適應癥的開(kāi)發(fā)計劃，所有成本Alnylam承擔40%、羅氏承擔60%。

       看上去Alnylam是找了一個(gè)大腿，共同分擔藥物失敗的風(fēng)險，但在投資者看來(lái)，這一定不是一筆劃算的買(mǎi)賣(mài)。

       因為zilebesiran早期臨床數據優(yōu)秀，Alnylam資金也足夠，倘若Alnylam選擇支獨立研發(fā)這款藥物，便可獨享這款藥物未來(lái)所有的收入。

       如今，雖然有羅氏共同分擔研發(fā)費用，但這也意味著(zhù)未來(lái)這款“重磅炸 彈”的收入也要平分給羅氏。而這部分被分走的銷(xiāo)售額，本來(lái)能夠加速Alnylam從Biotech迅速成長(cháng)為Biophamra。

       這一點(diǎn)，有再生元的經(jīng)歷在前。2007年，再生元與賽諾菲達成合作共同推度普利尤單抗，二者平分這款藥物的美國權益。2022年，這款藥物收入82.39億歐元，而再生元僅從中獲得了28.56億美元的銷(xiāo)售額分成。

       試想一下，如果當年再生元將這款產(chǎn)品的權益牢牢握在手中，如今再生元在全球藥企的排名，或許還能往前提升幾位。

       也是出于這種擔憂(yōu)，在與羅氏合作的消息公布后，Alnylam的股價(jià)反而下跌了3.87%。

       / 03 /

       Alnylam的權衡利弊

       不過(guò)，對于A(yíng)lnylam來(lái)說(shuō)，其選擇和羅氏合作，也有著(zhù)自己的考量。

       Alnylam 首席執行官表示，“此次合作使Alnylam以更穩健的方式開(kāi)發(fā) zilebesiran。”

       這不難理解，雖然zilebesiran早期臨床數據積極，但對于A(yíng)lnylam來(lái)說(shuō)，想要單獨將zilebesiran推至上市仍然不是一件容易的事。

       因為高血壓患者規模龐大，所以zilebesiran想要獲批上市，勢必要進(jìn)行大規模三期臨床試驗。此前，Alnylam就提到zilebesiran會(huì )進(jìn)CVOT（心血管結果試驗），用于評估藥物對心血管事件的影響。

       從過(guò)往的經(jīng)驗來(lái)看，這樣的臨床試驗比普通臨床試驗更費時(shí)費錢(qián)。

       在時(shí)間上，分析師預測zilebesiran上市周期會(huì )被大幅拉長(cháng)，很難期望 zilebesiran在 2033 年之前上市。在金錢(qián)上，過(guò)往的歷史數據顯示，做一個(gè)3期CVOT試驗大約需要花費2、3億美元費用。再加上后續自建商業(yè)化渠道，又是一筆不菲的開(kāi)銷(xiāo)。

       雖然，目前為止Alnylam已經(jīng)有四款藥物獲批上市，賬上現金及有價(jià)證券也有著(zhù)20億美元。但考慮到Alnylam還有著(zhù)8億美元的流動(dòng)負債，同時(shí)公司還有多個(gè)產(chǎn)品需要研發(fā)，顯然單獨推進(jìn) zilebesiran的研發(fā)，對Alnylam來(lái)說(shuō)會(huì )有不小的壓力。

       但與羅氏合作后，事情就不一樣了。

       根據協(xié)議Alnylam只需要付出40%的研發(fā)費用，而后續商業(yè)化全由這樣萬(wàn)一臨床失敗，也不至于傷到Alnylam的元氣，公司還能夠繼續發(fā)展其他項目。

       同時(shí)，在A(yíng)lnylam制藥看來(lái)，借助羅氏的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )，zilebesiran的銷(xiāo)售額將會(huì )更高。

       Alnylam此前預計zilebesiran 在兩個(gè)適應癥中有著(zhù)超40億美元的機會(huì )。但在與羅氏合作后，Alnylam預計zilebesiran的峰值銷(xiāo)售潛力可能遠超過(guò)40 億美元。

       在一番權衡利弊之后，Alnylam的選擇也就可以理解。

       / 04 /

       一場(chǎng)保守與激進(jìn)的對抗

       當然，對于A(yíng)lnylam的選擇，我們無(wú)法用對或者錯來(lái)衡量。只不過(guò)，在不同的時(shí)間節點(diǎn)，企業(yè)做下的不同選擇，最終也會(huì )決定企業(yè)的命運走向。

       Alnylam選擇保守前進(jìn)的方針，確實(shí)能保證企業(yè)穩步發(fā)展。過(guò)去，Alnylam也正是依靠這種保守、穩健的發(fā)展策略，才得以在生物制藥寒冬中也能活得游刃有余，不斷向前發(fā)展。

       但這個(gè)選擇另一面是，Alnylam延緩了從Biotech發(fā)展為biophamra的時(shí)機。

       在美國能夠從Biotech成長(cháng)為biophamra的機會(huì )可遇而不可求，Alnylam錯過(guò)這樣一次的機會(huì )，再等到下一個(gè)躍遷為biopharma的機會(huì )不知道要多久。

       所以對于美股投資者而言，對于A(yíng)lnylam的選擇，多少還是有一些遺憾的。

       回到國內來(lái)說(shuō)，在國內像Alnylam這樣的保守派反而是少數。更多的國內藥企都是激進(jìn)派，都夢(mèng)想成為phamra。

       即便不少biotech的產(chǎn)品遙遙無(wú)期，成為pharma的準備工作早已經(jīng)提前部署，不斷融資以搭建商業(yè)化團隊，擴建廠(chǎng)房…….

       寒冬之下，過(guò)于激進(jìn)的缺點(diǎn)暴露無(wú)遺，部分藥企又陷入了賣(mài)廠(chǎng)房求生的窘境。能力不夠卻硬要去湊，最后的結果，只會(huì )讓Biotech處于不上不下的困局中。

       不是所有biotech都適合轉向去做pharma，也并不是每個(gè)Biotech都必須成為Biopharma。與其將自己置于不上不下的困境中，不如適時(shí)學(xué)會(huì )取舍，找到更適合自己的位置。