藥物研發(fā)向來(lái)是一將功成萬(wàn)骨，在那些意氣風(fēng)發(fā)的新藥身后，多的是管線(xiàn)因為各種原因被藥企棄之不用。

       2023過(guò)半，跨國大藥企的斧頭依然沒(méi)有放下。

       裁員、砍管線(xiàn)，向來(lái)是藥企節流的兩大法寶。如果說(shuō)biotech是為了省錢(qián)，活下去，不差錢(qián)的大藥企則是為了追求更高的效率，活得更好。

       取舍背后，這些大藥企正在用行動(dòng)，向市場(chǎng)傳遞出這樣一種信號：

       環(huán)境在變，在充滿(mǎn)不確定性的當下，所有人都越來(lái)越關(guān)注創(chuàng )新效率是否足夠，回報是否充足，藥企也變得更聚焦、追求更高的效率。這也將創(chuàng )新藥的競爭推到一個(gè)新高度。

       / 01 /

       “瘦身”繼續

       在最新發(fā)布的半年報中，諾華、羅氏、百時(shí)美施貴寶、艾伯維、渤健等跨國大藥企的主題依然是降本增效。

       渤健財報顯示，上半年公司實(shí)現營(yíng)收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤9.81億美元，同比下滑23.2%。

       財報發(fā)布的同時(shí)，渤健宣布了一項“Fit for Growth”計劃，目標是在2025年前節省10億美元運營(yíng)費用，其中3億美元將被重新投入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，這項計劃最受關(guān)注的是將裁員約1000人。

       對此，渤健CEO表示，公司正在業(yè)務(wù)轉型，雖然在新的管線(xiàn)和產(chǎn)品方面進(jìn)行大量投資，但還需要減少在其他領(lǐng)域的投資，相信有了這些變化，渤健將能夠更好地實(shí)現增長(cháng)最大化。

       在渤健之前，諾華已經(jīng)開(kāi)始了做“減法”，不斷調整結構、退出資產(chǎn)，2022年裁員4000人，而這還只是開(kāi)始，此前諾華曾宣布未來(lái)3年內裁員8000人。

       除此之外，諾華還在大刀闊斧地砍管線(xiàn)，一季度宣布，在審查其戰略契合度和銷(xiāo)售潛力后，將停止10%的臨床開(kāi)發(fā)項目。

       而在最新的半年報中，諾華終止了NASH療法PLN-1474、鐮狀細胞病藥物OTQ923/HIX763的開(kāi)發(fā)合作項目；付出3億美元首付款后選擇放棄TIGIT單抗歐司珀利單抗的相關(guān)權利；減重藥物MBL949也已經(jīng)停止研發(fā)。

       與此同時(shí)，諾華也在尋找外部?jì)?yōu)質(zhì)資產(chǎn)，比如以最高35億美元收購生物制藥公司Chinook Therapeutics，押寶腎病領(lǐng)域。

       艾伯維則在悄無(wú)聲息中，在A(yíng)DC領(lǐng)域又退了半步。

       8月23日，艾伯維更新了管線(xiàn)，從其產(chǎn)品線(xiàn)中刪除了2條ADC管線(xiàn)，包括ABBV-011和與輝瑞合作的ABBV-647。

       盡管ADC當前熱度非凡，但與許多公司選擇不同，艾伯維一直在“撤退”。一季度因為臨床收益與風(fēng)險不匹配，剛剛砍掉一款TNFα ADC藥物ABBV-154，如果再加上此前的ABBV-3373、ABBV-414、ABBV-221、ABBV-321，艾伯維拋棄的ADC已多達7款。

       這對原本手握藥王修美樂(lè )、一年營(yíng)收500億美元的艾伯維來(lái)說(shuō)，不算什么，但眼下，其正處于修美樂(lè )專(zhuān)利懸崖的過(guò)渡期，一方面需要平穩過(guò)渡，另一方面則需要找到下一個(gè)增長(cháng)引擎，其自研管線(xiàn)中尚未出現能扛起修美樂(lè )大旗的后來(lái)者。

       繼一季度砍掉6條管線(xiàn)后，羅氏在半年報中提到，將終止幾款候選藥物開(kāi)發(fā)，包括處于III期階段的替奈普酶治療卒中適應癥，II期階段血友病A基因療法RG6358，以及4款尚處于I期研究階段的新分子實(shí)體藥物。

       9月14日，百時(shí)美施貴寶在其研發(fā)日公布削減研發(fā)管線(xiàn)，包括兩個(gè)2期臨床項目（HSP47和一個(gè)TIGIT實(shí)體瘤項目）和四個(gè)1期臨床項目。

       在研發(fā)日公布砍管線(xiàn)的還有靠新冠疫苗暴富的Moderna。根據公司介紹，其將“在需要時(shí)”進(jìn)行管道優(yōu)先排序而剔除。其中包括兩個(gè)阿斯利康合作后放棄的管線(xiàn)AZD8601、MEDI1191以及mRNA-1653、mRNA-1703。

       大藥企的“瘦身”依舊在繼續，未來(lái)還會(huì )有很多管線(xiàn)被棄用，無(wú)聲無(wú)息地就好像從未存在過(guò)一般。

       / 02 /

       取舍之間

       如果說(shuō)biotech裁員、砍管線(xiàn)，主要是為了省錢(qián)，活下去；大藥企則不同，它們削減管線(xiàn)、取舍之間，為的是保持競爭優(yōu)勢，活得更好。

       實(shí)際上，手握龐大管線(xiàn)，優(yōu)化管線(xiàn)對于大藥企來(lái)說(shuō)是常規操作，原因也不盡相同。

       有的是因為安全性或療效不佳被動(dòng)放棄。比如，諾華因為療效欠佳，放棄了減重藥物MBL949的研發(fā)。

       與大部分減肥藥瞄準的都是GLP-1靶點(diǎn)不同，MBL949是一款GDF-15受體激動(dòng)劑。此前，諾華對這款藥物期待頗高，將其命名為高風(fēng)險、高回報項目。

       如果臨床二期試驗結果積極，諾華會(huì )針對這一藥物開(kāi)展更廣泛布局，包括早期候選藥物的進(jìn)展、組合的開(kāi)發(fā)等，以此入局減肥藥競賽。遺憾的是，這款新機制藥物并沒(méi)有帶來(lái)更好的減重效果，在二期臨床試驗中表現平平。

       諾華之前，阿斯利康、輝瑞也因療效、安全性停止了各自減肥藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

       這不難理解。在減肥藥賽道上，前有諾和諾德、禮來(lái)兩大糖尿病巨頭把守，后有安進(jìn)等來(lái)勢洶洶的后來(lái)者。在這種情況下，如果自身的產(chǎn)品不具備療效、安全性?xún)?yōu)勢，很難在內卷的賽道中拼出一條生路?；诖?，包括諾華在內的大藥企選擇了及時(shí)斷腕止損。

       再比如，百時(shí)美施貴寶出于安全原因終止了處于2期臨床階段的TIGIT管線(xiàn)。此前，其正在研究該管線(xiàn)在非小細胞肺癌中的療效，該臨床試驗在終止前只招募了一名患者，百時(shí)美施貴寶的終止理由是“安全原因、風(fēng)險/效益發(fā)生不利變化”。

       TIGIT靶點(diǎn)可謂命途多舛，一度被視為腫瘤免疫學(xué)的光明與希望的存在，然而如今其高風(fēng)險已經(jīng)成了業(yè)內共識。百時(shí)美施貴寶在潛在風(fēng)險面前，選擇撤退，某種程度上也是識時(shí)務(wù)之舉。

       與之相比，艾伯維在A(yíng)DC領(lǐng)域的撤退顯得有些令人費解。

       被艾伯維刪除的管線(xiàn)之一，ABBV-011在不久前的ASCO年會(huì )上，才剛剛露過(guò)面。這款ADC藥物靶向的是SEZ6，后者通常在神經(jīng)內分泌腫瘤中高表達。

       艾伯維此前曾評估ABBV-011作為單一療法或與其PD-1抑制劑budigalimab聯(lián)合治療復發(fā)性難治性小細胞肺癌（SCLC）的療效。根據其在A(yíng)SCO年會(huì )上的報告，I期臨床中，該藥總緩解率為25%，中位持續時(shí)間為4.2個(gè)月。

       雖然這些數據是初步的，但它們表明，ABBV-011在SCLC中表現出積極療效。結果管線(xiàn)的調整來(lái)得猝不及防。

       終止開(kāi)發(fā)的原因可能有很多種，或許是對項目前景評估后主動(dòng)進(jìn)行的調整，但只要靶點(diǎn)沒(méi)有問(wèn)題就還有希望，畢竟艾伯維還保留著(zhù)另一個(gè)SEZ6 ADC ABBV-706。

       打擊接二連三，主動(dòng)或被動(dòng)取舍不斷，不過(guò)，這并不會(huì )影響創(chuàng )新藥行業(yè)向上的趨勢。

       藥企追求創(chuàng )新的體系，不會(huì )因為一個(gè)又一個(gè)挫折停下。因為驅使它的，是一個(gè)永遠追求增長(cháng)與突破的世界。

       / 03 /

       效率第一

       所有人都越來(lái)越關(guān)注創(chuàng )新回報是否充足。

       德勤2019年的一項研究指出，盡管生物制藥公司在過(guò)去10年中為創(chuàng )新進(jìn)行了大量研發(fā)投資，但同期回報率大幅下降，從10.1%降至1.8%。

       趨勢如此，大藥企也很難獨善其身。

       上天大概是公平的，它給了大藥企某些方面的優(yōu)勢，就注定會(huì )存在另外一些方面的劣勢。

       因為占據資金、商業(yè)化各項優(yōu)勢，大藥企往往采取買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)、廣撒網(wǎng)式管線(xiàn)布局。核心在于，一個(gè)大爆款可抵所有。但也正是因為這樣，一些大藥企的效率在變低，研發(fā)回報率隨著(zhù)資產(chǎn)價(jià)格的升高而變低。

       以羅氏為例，其在研發(fā)日上分析總結了研發(fā)投入、效率，策略以及接下來(lái)的改進(jìn)方向。

       羅氏關(guān)于研發(fā)效率的分析模型，包括管線(xiàn)成功率、數量、價(jià)值、投入、周期等角度。具體來(lái)看，臨床成功率方面，從臨床前到上市羅氏的成功率為9.9%，同類(lèi)企業(yè)中排名第三；III期臨床成功率為58%，低于平均的76%。

       產(chǎn)品研發(fā)費用方面，2018年-2022年期間，羅氏每個(gè)NME（新分子實(shí)體）研發(fā)費用平均為57億美元，高于平均水平47億美元。

       研發(fā)周期方面，羅氏從臨床前到上市大概需要9年時(shí)間。2013年-2017年從臨床前到上市羅氏需要9.4年，而行業(yè)平均為8.7年；2017-2021年從臨床前到上市羅氏需要9.2年，而行業(yè)平均為9.4年。

       以上不難看出，盡管羅氏的研發(fā)周期在變短，但相比行業(yè)平均水平，其III期臨床成功率以及研發(fā)效率還有待提高。

       這或許正是其不斷調整管線(xiàn)的核心原因。眼下，羅氏正在探索研發(fā)生產(chǎn)力的轉型變革。在研發(fā)日上，其表示將從有效性、效率層面提高其研發(fā)生產(chǎn)力。

       在有效性層面，羅氏計劃基于對科學(xué)和商業(yè)風(fēng)險的審查來(lái)提高成功率；利用RWD和人工智能加速開(kāi)發(fā)更多管線(xiàn)，并引進(jìn)更多的外部創(chuàng )新管線(xiàn)；專(zhuān)注于具有最 佳一流潛力的管線(xiàn)；

       而在效率層面，則將簡(jiǎn)化流程，部署行業(yè)領(lǐng)先的數據系統和運營(yíng)管理，同時(shí)利用技術(shù)變革減少臨床階段之間的間隔，提高開(kāi)發(fā)速度等。

       與此同時(shí)，羅氏還將對不同資產(chǎn)進(jìn)行分級管理，加速高潛力項目的開(kāi)發(fā)。

       本質(zhì)上，這些動(dòng)作都是在追求更高的效率，進(jìn)一步聚焦確定性。

       不止羅氏，諾華也在追求更高的成功率。其全球藥品開(kāi)發(fā)總裁兼首席醫學(xué)官Shreeram Aradhye對外表示，公司縮減管線(xiàn)主要基于兩方面的考量，一方面，確定核心治療領(lǐng)域；另一方面，能將資源和人力盡可能地聚焦在最關(guān)注的治療領(lǐng)域上，借此進(jìn)一步加強研發(fā)成功率。

       在充滿(mǎn)不確定性的時(shí)代，大藥企們正在加速從不具優(yōu)勢的領(lǐng)域抽身，讓自己更加聚焦。

       對于國內藥企來(lái)說(shuō)，進(jìn)一步聚焦，以及如何構建篩選市場(chǎng)切實(shí)需要的管線(xiàn)，也應該是各家需要思考的關(guān)鍵性問(wèn)題。